综述：儿童颅脑放疗的内分泌后遗症：机制、影响及性别差异

（编辑推荐）本综述系统探讨了儿童颅脑放疗（WBRT/SRS）对内分泌系统的多重影响，包括下丘脑-垂体轴（HPA）损伤导致的生长激素（GH）缺乏、肥胖及生殖功能障碍，强调性别差异（女性更易出现代谢异常）和辐射剂量依赖性效应，为优化长期随访和靶向干预提供理论依据。

　　

儿童颅脑放疗的内分泌后遗症：机制与临床挑战

引言

颅脑放疗（WBRT/SRS）是儿童脑肿瘤和急性淋巴细胞白血病（ALL）的核心治疗手段，但其对发育中内分泌系统的损伤不可忽视。辐射诱导的下丘脑-垂体轴（HPA）功能障碍可引发多激素缺乏、代谢紊乱及性别特异性后遗症，成为长期生存者面临的主要挑战。

临床并发症谱系

颅脑放疗的副作用呈现时间依赖性：

• 早期（治疗期至数月后）：疲劳、脑水肿、皮肤反应
• 晚期（数月至数年）：生长障碍（GH缺乏发生率80%-90%≥30 Gy）、肥胖（女性BMI-Z评分升高2-3倍）、甲状腺功能减退（TSH缺乏潜伏期2-10年）及继发肿瘤（20年累积发生率1.03%-28.9%）。

内分泌器官特异性损伤

下丘脑：辐射敏感度高于垂体，18-24 Gy即可导致神经核团（如弓状核、室旁核）损伤，引发瘦素抵抗和食欲调控异常。动物实验显示，6 Gy单次照射幼鼠可致下丘脑炎症通路（p53/Hippo）持续激活。

垂体：激素缺乏呈序贯性，GH（生长激素）最先受累（25%-50%发生于8-14.4 Gy），其次为促性腺激素（GnRH）和TSH。女性患者更易出现促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏（≥30 Gy时风险增加4.5倍）。

甲状腺：20 Gy辐射使甲状腺癌风险升高14.6倍，机制涉及氧化应激加剧和自身免疫反应（TPO-Ab阳性率增高）。

唾液腺：传统视为外分泌器官，实则具有"双分泌"（duacrine）功能，辐射后线粒体功能障碍可系统性影响代谢稳态。

性别差异的生物学基础

女性ALL幸存者表现出更显著的代谢异常：

• 肥胖：24 Gy组女性BMI-Z评分增幅显著高于男性（p<0.001），与下丘脑体积缩小和瘦素（leptin）水平升高相关
• 生殖障碍：女性卵巢早衰风险更高，妊娠并发症（流产、早产）发生率增加

动物模型证实，雌性大鼠接受6 Gy照射后，白色脂肪堆积和胰岛素抵抗（PI3K-Akt通路抑制）更显著。

分子机制与干预靶点

1. HPA轴损伤：辐射直接诱发神经元凋亡，GH分泌细胞（垂体侧部）对辐射最敏感
2. 炎症级联：下丘脑IL-1β过表达导致嗜睡，持续小胶质细胞活化加速认知衰退
3. 代谢重编程：瘦素受体Gln223Arg多态性使女性肥胖风险增加6倍

结论与展望

颅脑放疗的内分泌后遗症需多学科协作管理，建议：

• 监测方案：GH/TSH/ACTH每6-12个月筛查，甲状腺超声随访（尤其≥30 Gy照射儿童）
• 性别差异化干预：女性重点防控代谢综合征，男性关注精子质量
• 新型放疗技术：如质子治疗可减少HPA散射剂量

未来需探索靶向抗氧化（如Nrf2激活剂）和抗纤维化策略，以改善幸存者生活质量。