综述：γδ T细胞在癌症免疫治疗中的抗癌机制及应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了γδ T细胞作为连接先天与适应性免疫的独特效应淋巴细胞，其非MHC限制性抗原识别机制（TCR-γδ）及多重抗肿瘤途径（如穿孔素-颗粒酶B、TRAIL凋亡通路），在肿瘤免疫治疗中展现出"王牌军"潜力。文章整合基础研究与临床试验，为开发基于γδ T细胞的广谱抗癌策略提供理论支撑。

　　

Abstract
癌症仍是全球健康重大挑战，尽管治疗手段进步，转移和复发率仍居高不下。免疫治疗因其高特异性成为抗癌新星，其中γδ T细胞作为兼具先天与适应性免疫特征的效应淋巴细胞，通过γδ TCR非MHC限制性识别肿瘤抗原，能分泌多种细胞因子并直接杀伤肿瘤细胞，在免疫监视中发挥关键作用。

Introduction
每年约1000万人死于癌症，肿瘤细胞通过免疫抑制微环境逃逸监视。γδ T细胞占外周血淋巴细胞1-5%，其独特之处在于：①快速先天样反应与适应性应答双模式；②可识别热休克蛋白等非经典抗原；③通过穿孔素-TRAIL等多途径杀伤肿瘤。Brenner团队于1986年首次发现该细胞亚群，其抗肿瘤潜力被誉为"王牌军"。

Immunotherapy
与传统疗法不同，肿瘤免疫治疗通过调控免疫系统（而非直接靶向肿瘤）实现治疗。γδ T细胞疗法因不依赖抗原呈递细胞(APC)且能穿透免疫抑制屏障，成为研究热点。

Origin and development
γδ T细胞源自骨髓造血干细胞，在胸腺经历双阴性(DN)→双阳性(DP)分化阶段，最终形成γδ TCR⁺细胞亚群。其发育早于αβ T细胞，在进化上更保守。

Classification
根据δ链差异分为Vδ1（富集于组织）和Vδ2（主要循环亚群）。Vδ2 T细胞可被含氮双膦酸盐(N-BPs)和IL-2激活扩增，对多种肿瘤具有广谱杀伤性。

Antigen recognition
突破性机制在于：①通过γδ TCR直接识别磷酸抗原；②NKG2D受体结合MICA/B等应激分子；③通过CD16介导ADCC效应。这种多靶点识别规避了肿瘤的MHC下调逃逸策略。

Direct cytotoxicity
杀伤途径包括：①释放穿孔素-颗粒酶B穿透肿瘤膜；②Fas-FasL诱导凋亡；③分泌IFN-γ激活巨噬细胞。最新发现γδ T细胞还能通过外泌体递送杀伤性miRNA。

Therapeutic pathways
临床挑战在于体内γδ T细胞数量稀少。解决方案包括：①体外用N-BPs+IL-2扩增Vδ2细胞；②基因编辑增强TCR亲和力；③联合PD-1抑制剂逆转耗竭。

In vitro studies
从外周血或肿瘤组织分离的γδ T细胞，在肾癌、乳腺癌等模型中显示显著效果。值得注意的是，Vδ1细胞对血液肿瘤更具特异性，而Vδ2对实体瘤效果更佳。

Critical views
尽管前景广阔，仍存在扩增效率低、体内持久性差等挑战。未来方向包括优化冷冻保存技术、开发γδ T细胞特异性激动剂，以及探索CAR-γδ T联合疗法。