综述：跨尺度的左右对称性破缺机制

这篇综述系统阐述了多细胞生物左右（LR）不对称发育的分子与物理机制，聚焦于脊椎动物LR组织者（LRO）中纤毛介导的左向流体流动（leftward flow）及其机械传感（Pkd2通道）与形态发生素假说，同时对比了鸡胚胎等无流动模型中细胞骨架手性（如肌动蛋白螺旋）的保守作用，提出“手性模块”（formin-actin/myosin-actin相互作用）是连接分子尺度与组织不对称性的关键桥梁。

　　

引言

多细胞生物的左右（LR）不对称发育涉及分子信号与物理机制的协同作用。脊椎动物中，LR对称性破缺始于LR组织者（LRO）内单纤毛的旋转产生左向流体流动，随后通过弯曲感觉纤毛触发Pkd2通道介导的钙瞬变，激活左侧Nodal信号。近期研究提出细胞骨架（如右旋肌动蛋白双螺旋）可能是生物手性的分子基础（F-molecule假说），但其具体机制仍需探索。

左向流动模型

在斑马鱼、小鼠等模型中，LRO的旋转单纤毛产生左向流动，非运动纤毛通过机械弯曲感知流动并激活Pkd2通道。超分辨成像显示小鼠感觉纤毛中Pkd2蛋白呈背侧不对称分布，左侧纤毛的背侧拉伸可特异性激活钙信号。人类纤毛运动异常会导致LR发育缺陷，印证流动机制的重要性。流动方向性依赖平面细胞极性（PCP）和纤毛的超微结构手性，而流动检测可能通过机械传感或形态发生素（如R-Spondin 2）的化学梯度实现。

机械传感假说

斑马鱼和小鼠实验通过光镊人工弯曲纤毛，证实Pkd2是机械敏感的钙通道。左侧纤毛弯曲幅度更大，且需多次弯曲（约34次）才能触发钙瞬变，表明信号存在时间整合。小鼠中，Pkd2在纤毛背侧聚集的机制可能与细胞极性梯度相关，而斑马鱼是否具有类似分布尚待验证。

形态发生素假说

小鼠LRO中，Pkd1l1可能通过纤维网络左向运输，但其功能与流动检测的关系不明确。斑马鱼LRO流体置换实验不支持形态发生素必需性，但非洲爪蟾中R-Spondin 2通过抑制Dand5促进Nodal信号，提示物种特异性机制。

无流动的LRO机制

鸡胚胎缺乏纤毛流动，其LR不对称始于原始节点的逆时针（CCW）旋转和脊索右移，暗示细胞骨架手性驱动（类似线虫和果蝇）。猪、牛胚胎与鸟类相似，且丢失了纤毛流动相关基因，反映进化分歧。

单细胞手性

细胞手性表现为胞内漩涡、皮质流动（如线虫受精卵）或定向迁移，均依赖细胞骨架动力学。肌动蛋白螺旋与相关蛋白（如formin、肌球蛋白）的相互作用构成“手性模块”，可放大分子手性至细胞尺度。例如，固定formin二聚体驱动肌动蛋白纤维旋转，而肌球蛋白II沿螺旋纤维运动产生扭矩。

手性模块

成纤维细胞中，固定在黏着斑的formin聚合放射状纤维，其顺时针旋转推动横向纤维逆时针运动，形成胞内CCW漩涡。线虫皮质流动则依赖RhoA激活的formin，其星状排列的纤维旋转引发全局顺时针流动。α-辅肌动蛋白1过表达或肌动蛋白扰动可反转手性方向，表明交叉连接和聚合调控的敏感性。

细胞手性与集体行为

果蝇后肠上皮细胞的顶端手性排列决定肠道右旋，肌球蛋白ID缺失可反转该表型。成纤维细胞在矩形图案中呈现И型集体排列，其方向与单细胞手性（如CCW漩涡）严格一致。蛋白激酶C（PKC）激活可逆转血管内皮排列和心脏环化方向，提示保守调控通路。

结论

LR不对称发育整合了分子、细胞和组织尺度的手性机制。脊椎动物中，纤毛流动与Pkd2机械传感是核心，而鸡胚胎等依赖细胞骨架旋转。手性模块（如formin-actin）将分子不对称传递至细胞行为，其可塑性（如α-辅肌动蛋白1诱导的手性反转）为研究发育适应性提供模型。未来需解析节点旋转的细胞骨架基础及电压梯度等早期事件的作用。