综述：蛋白激酶抑制剂的进展：从发现到临床应用

这篇综述系统阐述了蛋白激酶抑制剂（PKIs）在癌症、炎症及神经退行性疾病治疗中的突破性进展，重点探讨了靶向酪氨酸激酶（RTKs）、丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）的精准治疗策略，并展望了人工智能（AI）与CRISPR-Cas9技术驱动的新一代药物设计方向。

　　

Abstract

蛋白激酶作为细胞信号传导的核心调控者，通过磷酸化靶蛋白调控增殖、凋亡等关键过程。其异常激活与癌症、炎症等疾病密切相关，使得蛋白激酶抑制剂（PKIs）成为药物研发的前沿领域。近年来，异构体选择性抑制剂的开发显著提升了治疗精准度，而耐药性和脱靶效应仍是主要挑战。

Introduction

Protein kinases: Master regulators of cellular function

蛋白激酶通过催化ATP的磷酸基团转移，调控蛋白质、脂类等生物分子的活性。其在Ras/MAPK、PI3K/Akt等通路中扮演枢纽角色，尤其在肿瘤中，EGFR、ALK等受体酪氨酸激酶（RTKs）的突变可导致持续激活，驱动癌变。

Classification of protein kinases

根据底物偏好，蛋白激酶可分为酪氨酸激酶（TKs，如EGFR/HER2）、丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs，如CDK/MEK）及双特异性激酶（如MEK1/2）。其中，TKs通过调控生长因子信号参与肿瘤发生，而STKs主导细胞周期进程。

Understanding Kinase Inhibition Mechanisms

激酶结构域由N端β-折叠和C端α-螺旋组成，ATP结合口袋是抑制剂的主要靶点。I型抑制剂（如伊马替尼）直接竞争ATP位点，而变构抑制剂（如曲美替尼）通过结合别构位点诱导非活性构象，显著提升选择性。

Classes of Kinase Inhibitors and Their Therapeutic Applications

RTK inhibitors

• FLT3抑制剂：用于急性髓系白血病（AML），吉瑞替尼可克服FLT3-ITD突变耐药，但继发F691L突变仍限制疗效。
• VEGFR抑制剂：索拉非尼通过阻断肿瘤血管生成治疗肝癌，但易引发高血压等副作用。
• ALK抑制剂：劳拉替尼可穿透血脑屏障，对G1202R突变有效，3年无进展生存率达64%。

Nonreceptor TK inhibitors

• c-Src抑制剂：达沙替尼抑制乳腺癌转移，但易激活HER2/MET旁路信号。
• c-Met抑制剂：卡博替尼靶向HGF/c-Met轴，但组织修复障碍导致疲劳。
• BCR-ABL抑制剂：普纳替尼克服T315I突变，但需监测胰腺炎风险。

STK inhibitors

• Aurora激酶抑制剂：ENMD-2076阻断有丝分裂，但易引发心脏毒性。
• CDK抑制剂：帕博西尼阻滞细胞周期，对ER⁺乳腺癌有效。
• p38 MAPK抑制剂：VX-745减轻炎症，但临床开发因毒性受阻。

Clinical Application of Kinase Inhibitors

Case studies

• c-Met阳性肺癌：克唑替尼初始有效，但L1196M突变后需换用劳拉替尼。
• CML治疗：伊马替尼使10年生存率达92%，但T315I突变需启用三代TKI。

Future Outlook

前沿方向包括：

1. 变构抑制剂设计：如LOXO-305可逆共价结合BTK，减少脱靶效应。
2. AI驱动开发：Insilico Medicine的ISM001-055 30个月完成从设计到I期试验。
3. CRISPR筛选：揭示KRAS G12C耐药机制，指导组合疗法（如SHP2抑制剂）。
4. 非催化功能靶向：如激酶支架作用调控蛋白互作。

Conclusions

蛋白激酶抑制剂已从“偶然发现”迈向“理性设计”，但克服耐药仍需多学科协作。未来，基于患者特异性突变谱的个性化治疗（如环状RNA疫苗联合PKIs）将重塑治疗格局。