综述：完整病毒衣壳的原子尺度模拟：一项值得科学回报的计算挑战

这篇综述系统阐述了全原子分子动力学（MD）模拟在完整病毒衣壳研究中的突破性贡献。通过多尺度建模（如MDFF、SBCG）和超算技术，揭示了衣壳的集体运动、选择性通透性（如HIV-1负离子偏好性）等实验难以捕捉的涌现特性，为抗病毒药物（如HIV-1衣壳靶向药Lenacapavir）研发提供了原子精度机制解析。

　　

计算病毒学中的病毒衣壳研究
病毒衣壳作为病毒的核心结构，是由重复蛋白质亚基构成的保护性外壳，其形态包括二十面体、螺旋或圆锥形（如HIV-1）。这些纳米级容器不仅是基因组载体，更是病毒-宿主相互作用的关键媒介。非包膜病毒的衣壳直接参与细胞黏附，而包膜病毒（如HIV-1）的衣壳则在进入细胞质后释放核心颗粒。噬菌体则通过尾部复合体注入基因组，展现结构多样性背后的功能统一性。

全原子衣壳模拟的挑战
模拟完整衣壳需处理百万原子体系，面临三大瓶颈：1）微秒级采样需数月超算时间（如HBV衣壳模拟）；2）体系平衡困难，衣壳膨胀（脊髓灰质炎病毒）或收缩（HIV-1）会扰动溶剂密度；3）数据量达TB级，需GPU加速分析工具（如VMD的measure volinterior方法）。目前仅5种人类病毒衣壳实现全原子模拟，其中HIV-1和HBV突破微秒壁垒。

超越实验极限的发现
原子模拟填补了实验技术的时空盲区：

• 二十面体衣壳：脊髓灰质炎病毒展现选择性水通透性，而HBV衣壳的瞬时不对称性解释了其晶体结构低分辨率现象。
• 螺旋衣壳：埃博拉病毒核糖核蛋白复合体模拟揭示RNA-蛋白接触增强管状结构稳定性。
• 圆锥形衣壳：HIV-1衣壳的整合模型（含186/216个六聚体）通过MDFF重构，发现五聚体曲率决定闭合机制，其微秒模拟首次捕捉到负离子偏好性通透特征。

技术创新的驱动力
衣壳模拟催生多项方法论突破：

1. 跨尺度建模：SBCG2方法解析HIV-1衣壳弹性，指导核孔穿越机制研究；
2. 高性能计算：NAMD和GROMACS因病毒模拟优化并行算法，STMV成为百万原子基准测试体系；
3. 人工智能融合：机器学习辅助分析HBV衣壳μs轨迹，发现新型构象态和变构传播路径。

从基础科学到临床应用
原子模拟推动抗病毒药物研发的范式转变：

• 靶点发现：HBV衣壳六聚体界面应变揭示耐药突变热点（如T33N）；
• 机制解析：Lenacapavir通过稳定HIV-1衣壳六聚体间β-发卡结构阻断病毒复制；
• 疫苗设计：基于衣壳动态表位（如HPV L1蛋白）的纳米颗粒疫苗研发。

随着百亿亿次计算时代来临，病毒衣壳模拟将揭示更多生物学奥秘，为应对新发传染病提供原子尺度的解决方案。