综述：探索核苷酸与非核苷酸cGAS-STING激动剂：在癌症免疫治疗中的临床应用与未来方向

这篇综述系统阐述了STING（干扰素基因刺激因子）通路在抗肿瘤免疫中的核心作用，聚焦核苷酸类（如CDNs）与非核苷酸类激动剂的研发进展。文章剖析了STING通路的免疫学机制（包括cGAS-2′3′-cGAMP-STING-IFN-I轴）、肿瘤免疫循环（CIC）调控及临床转化挑战（如药物稳定性、ENPP1介导的降解），并探讨了纳米递送系统与组合策略（如联合PD-1抑制剂）的创新解决方案，为突破当前癌症免疫治疗瓶颈提供新思路。

　　

Abstract
STING通路作为先天免疫的核心传感器，在抗肿瘤免疫中发挥双重作用：既通过识别胞质dsDNA触发干扰素（IFN-I）产生，又能激活T细胞与自然杀伤（NK）细胞。然而，STING激动剂的临床转化面临药物稳定性差（如ENPP1介导的CDNs降解）、全身毒性等挑战。

Introduction
STING蛋白（又称TMEM173）是一种内质网跨膜蛋白，其结构包含4个跨膜域（TM1-TM4）和配体结合域（LBD）。当cGAS酶感知到肿瘤来源的dsDNA时，会催化生成内源性第二信使2′3′-cGAMP，激活STING并启动下游TBK1-IRF3信号轴，最终诱导IFN-β等细胞因子释放。值得注意的是，DMXAA等早期激动剂虽在小鼠模型中有效，却因人类STING蛋白结构差异而临床失败。

Role of STING in immunity
STING在树突状细胞（DCs）中的激活可促进肿瘤抗原交叉提呈，增强CD8⁺ T细胞浸润。但其功能具有时空特异性——持续激活可能导致T细胞耗竭，而短暂脉冲式信号则有利于免疫记忆形成。

Structure and function of STING protein
STING蛋白的LBD结构域中，残基S162和Y167对CDNs结合至关重要。人类STING存在R232H等多态性变异，这解释了为何DMXAA仅能结合小鼠STING的S162A位点。

Biology and biochemistry
STING激活后经历ER-高尔基体转运，其棕榈酰化修饰（Cys88/91）是信号传导的关键步骤。锰离子（Mn²⁺）可增强cGAS活性，而ENPP1抑制剂则能延长2′3′-cGAMP半衰期。

Intrinsic STING signaling and natural antitumor immunity
在肿瘤免疫循环中，STING通过诱导CXCL10分泌招募T细胞，并促进MHC-I分子表达。临床数据显示，STING信号缺陷的肿瘤患者对PD-1抑制剂响应率降低40%。

Agonists of the STING pathway
新一代非核苷酸激动剂（如MSA-2）通过变构激活机制克服了CDNs的膜渗透性缺陷。而ADU-S100等环二核苷酸类似物则通过瘤内注射展现局部抗肿瘤效应。

Therapeutic enhancers
表观遗传调节剂（DNMT抑制剂）可解除肿瘤DNA甲基化沉默，增加cGAS底物供应。临床前研究表明，STING激动剂联合放疗可使肿瘤完全缓解率提升3倍。

Clinical challenges
I期临床试验显示，全身给药的STING激动剂易引发发热（发生率68%）和淋巴细胞减少。纳米载体（如pH敏感脂质体）可显著降低肝毒性。

Future outlook
时空可控的STING激活策略（如光响应型前药）和双特异性抗体（靶向肿瘤微环境）成为研发热点。值得注意的是，STING通路与铁死亡（ferroptosis）的交叉调控可能开辟联合治疗新途径。