三氯生暴露加剧缺血性脑卒中风险的分子机制：多组学整合与分子对接揭示神经毒性通路

本研究针对广泛使用的抗菌剂三氯生(TCS)与缺血性脑卒中(IS)的潜在关联，通过整合网络毒理学、多组学分析和机器学习技术，系统鉴定了4个TCS-IS相关基因(APP/MAOA/PTGS1/PTGS2)，构建了具有临床预测价值的风险评估模型。研究创新性地揭示了TCS通过调控脂质代谢、神经炎症和血管功能等通路增加IS发病风险的分子机制，为环境污染物致脑血管疾病的早期预警提供了量化框架，对推动生物相容性材料创新和TCS使用监管具有重要公共卫生意义。

　　

在个人护理用品和医疗消毒剂中广泛存在的三氯生(TCS)，近年来因其潜在健康风险引发关注。这种具有脂溶性的抗菌剂可通过多种途径进入人体，已有研究证实其对生殖系统、肝脏和甲状腺等多器官的毒性作用。然而，这种"无处不在"的环境污染物对中枢神经系统的影响，特别是与全球第二大死因——缺血性脑卒中(IS)的关联，仍是未解之谜。随着COVID-19疫情期间消毒剂使用量激增，TCS暴露的潜在神经毒性风险更显紧迫。

针对这一科学空白，中国研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了一项开创性研究。团队采用网络毒理学与多模态生物信息学方法，整合机器学习算法和分子对接技术，首次系统揭示了TCS暴露与IS风险的分子关联。研究通过GEO数据库获取IS患者外周血样本转录组数据(GSE16561等)，结合TCS靶点预测、差异表达分析和机器学习特征选择，最终构建了包含4个关键基因的风险预测模型。

关键技术方法包括：(1)从SwissTargetPrediction等4个数据库获取TCS人类靶基因；(2)通过GeneCards等平台收集IS相关基因；(3)利用limma包分析GSE16561数据集差异表达基因；(4)采用LASSO、SVM-RFE和随机森林三种机器学习算法筛选关键基因；(5)SHAP值解析模型特征贡献度；(6)GeneMANIA功能预测和miRNA-TF-mRNA调控网络构建；(7)CB-Dock2平台进行分子对接验证。

研究结果呈现系列重要发现：

3.1. 毒理学分析与靶基因筛选
通过ADMETLAB 3.0等平台验证TCS毒性，整合4个数据库获得135个TCS相关基因(TRGs)。从GeneCards等来源收集478个IS相关基因(IRGs)，结合GSE16561数据集5541个差异表达基因(DEGs)，初步筛选出6个交集基因。

3.3. TCS-IS枢纽基因鉴定
蛋白互作网络(PPI)分析确定5个核心HubGenes。功能富集显示这些基因显著参与前列腺素合成、一氧化氮调节等过程，KEGG通路富集于花生四烯酸代谢、NF-κB信号等IS相关通路。

3.4. 机器学习鉴定关键基因
三种算法一致性筛选出APP、MAOA、PTGS1和PTGS2作为TCS-IS相关基因。SHAP分析表明MAOA和APP对模型贡献最大，基因表达水平与预测风险呈正相关。

3.6. 风险预测模型构建
建立包含4个基因的诺模图，训练集AUC达0.906。校准曲线和决策曲线分析证实模型可靠性，外部验证集(GSE22255等)AUC为0.752。

3.7. 功能机制解析
GSVA分析显示关键基因富集于脂代谢、血管平滑肌收缩等通路。免疫浸润分析发现MAOA与巨噬细胞、PTGS1与NK细胞显著相关。分子对接证实TCS与所有关键基因稳定结合(结合能<-5 kcal/mol)，其中MAOA和PTGS2结合最强(<-8 kcal/mol)。

3.8. 调控网络构建
GeneMANIA预测显示关键基因参与突触信号和炎症调控。构建的miRNA-TF-mRNA网络包含47个miRNA和13个转录因子，揭示多层级调控机制。

这项研究具有多重科学价值：首次建立TCS暴露与IS风险的量化关联框架，发现APP/MAOA/PTGS1/PTGS2作为新型生物标志物组合。分子机制上，证实TCS通过"脂代谢-神经炎症-血管功能障碍"多重通路加剧IS风险：MAOA介导神经递质紊乱和氧化应激；APP促进Aβ沉积和认知损害；PTGS1/2调控前列腺素代谢影响血管功能和血小板聚集。

研究局限性在于缺乏脑组织样本验证，但创新性地利用外周血生物标志物构建临床适用模型。随着TCS在疫情期间使用激增，这些发现为修订环境污染物监管政策提供了实证依据，对预防"消毒剂相关脑血管疾病"具有警示意义。未来需开展剂量效应研究和中枢神经系统特异性实验，进一步阐明TCS的神经毒性机制。

该研究为环境神经毒理学领域树立了新范式，其整合计算毒理学与临床转化的研究思路，为其他环境污染物风险评估提供了可借鉴的方法学框架。在脑血管疾病防控和老龄化社会背景下，这类研究对实现"环境-脑健康"协同管理具有重要公共卫生价值。