慢性PFAS暴露通过线粒体相关改变诱导卵巢癌细胞化疗耐药性研究

本研究针对环境污染物PFAS长期暴露如何影响卵巢癌化疗耐药性的关键问题，通过建立慢性PFAS暴露模型（26-35天），首次揭示人类相关暴露时长会显著增强OVCAR-3细胞对卡铂/阿霉素的耐药性，其机制与线粒体超氧化物(ROS)增加、生物能学改变及线粒体含量升高密切相关。该发现为理解环境因素驱动的化疗抵抗提供了线粒体靶向干预新思路。

　　

在女性健康领域，卵巢癌被称为"沉默的杀手"，尤其是高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)患者确诊时多已晚期，五年生存率不足30%。尽管铂类化疗药物如卡铂是标准治疗方案，但80%患者最终会产生耐药性。更令人担忧的是，环境中广泛存在的全氟烷基物质(PFAS)——这些存在于不粘锅、防水材料中的"永久化学品"，正通过饮用水和食物链持续进入人体。先前研究发现短期PFAS暴露会引发卵巢癌细胞耐药，但人类实际面临的是长达数十年的慢性暴露，这种长期影响犹如"慢刀子割肉"，其危害机制却仍是未解之谜。

美国国家环境健康科学研究所资助的研究团队在《Environmental Research》发表突破性研究，首次系统比较了短期(48小时)、长期(6天)和慢性(26-35天)PFAS暴露对卵巢癌细胞的影响。研究人员选择具有不同突变背景的OVCAR-3和Caov-3细胞系，通过流式细胞术检测线粒体膜电位(ΔΨ_m)，Seahorse能量代谢分析仪评估氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解能力，并结合超氧化物荧光探针定量ROS水平。特别值得注意的是，团队创新性地建立了首个慢性PFAS暴露的卵巢癌细胞模型，模拟人类实际暴露场景。

细胞培养与模型建立
研究采用ATCC来源的OVCAR-3细胞，在含20%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养，通过连续6代（26-35天）PFAS暴露建立慢性模型。这种长时间暴露设计填补了以往研究仅关注急性效应的空白。

线粒体健康评估
短期暴露实验复现了先前发现的ΔΨ_m升高现象，而慢性暴露则展现出更复杂的线粒体适应：线粒体含量增加15%、超氧化物水平提升2.3倍，同时出现糖酵解与OXPHOS的"代谢可塑性"改变。这种"能量代谢重编程"与临床化疗耐药特征高度吻合。

讨论与结论
研究揭示PFAS诱导化疗耐药具有"时间累积效应"——慢性暴露比短期暴露使卡铂IC₅₀值提高47%。机制上，线粒体作为"细胞能量工厂"和"ROS产生中心"扮演双重角色：一方面，持续升高的ΔΨ_m导致ROS过量产生；另一方面，细胞通过增加线粒体质量和抗氧化能力实现" redox适应"，这种适应恰巧削弱了铂类药物依赖ROS杀伤肿瘤的效果。

该研究首次将环境污染物暴露时长与化疗疗效直接关联，提出"环境-线粒体-化疗抵抗"的新理论框架。临床转化方面，针对PFAS暴露人群可能需要调整化疗方案，而开发靶向线粒体ROS的增敏剂（如抗氧化抑制剂）可能成为突破耐药的新策略。正如研究者强调，这项发现不仅适用于卵巢癌，对其它受PFAS影响的癌症类型（如乳腺癌、前列腺癌）的耐药机制研究也具有启示意义。