靶向FLT3-ITD突变型急性髓系白血病的双机制降解剂A2：PROTAC与分子胶协同降解FLT3、GSPT1及IKZF1/3蛋白的创新研究

本研究针对FLT3-ITD突变型急性髓系白血病（AML）耐药性问题，设计了一种兼具PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶（MG）双功能的降解剂A2。通过理性设计刚性连接链，A2可同时降解FLT3、GSPT1和IKZF1/3蛋白，在MV-4-11细胞中展现出显著优于Gilteritinib的抗增殖活性（IC50 = 1.67 ± 0.14 nM vs 6.52 ± 1.20 nM），并改善药代动力学特性（如T1/2）。该研究为AML治疗提供了突破性策略。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液肿瘤，其中FLT3-ITD突变患者占30%，且易产生耐药性。尽管FLT3抑制剂如Gilteritinib已获批，但疗效有限。与此同时，靶向蛋白降解（TPD）技术中的PROTAC和分子胶（MG）为克服耐药性提供了新思路。然而，传统PROTAC存在分子量大、口服生物利用度低等问题，而MG虽理化性质优良却难以理性设计。更棘手的是，单一靶点抑制往往疗效不足，FLT3、GSPT1和IKZF1/3在AML中协同作用，亟需多靶点干预策略。

四川省科技厅等机构支持的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表论文，报道了双机制降解剂A2的开发。该化合物通过刚性连接链设计，既能作为PROTAC降解FLT3，又能以MG方式招募CRBN E3泛素连接酶复合物降解GSPT1和IKZF1/3。研究采用理性药物设计、体外抗增殖实验（如MV-4-11细胞IC₅₀测定）、蛋白质印迹分析降解效率，并评估药代动力学参数（如T_1/2）。

设计新型FLT3 PROTACs的刚性连接链
通过结构优化，A2的刚性连接链显著提升稳定性。对比显示，其降解FLT3的DC₅₀（半数降解浓度）达纳摩尔级，且能同步诱导GSPT1和IKZF1/3降解。

结论
A2在MV-4-11细胞中抗增殖活性较Gilteritinib提升4倍（IC₅₀ 1.67 nM vs 6.52 nM），且药代动力学改善。其双机制作用通过协同降解FLT3、GSPT1和IKZF1/3，克服单药耐药性，为AML治疗提供新范式。

讨论与意义
该研究首次实现FLT3 PROTAC与MG功能的整合，突破传统PROTAC的分子量限制。A2的协同降解效应与临床观察一致：FLT3抑制剂联合GSPT1降解剂CC-90009可显著延长生存期（P < 0.001）。研究为AML联合治疗提供直接证据，并为开发多靶点降解剂奠定技术基础。作者Dan Song、Kexin Tang等强调，这种"一石三鸟"策略或可推广至其他耐药性肿瘤治疗。