基于乌头碱E-F环衍生物的新型Hsp90抑制剂13l的发现及其抗结直肠癌机制研究

针对结直肠癌(CRC)治疗中化疗耐药和毒副作用问题，研究人员以乌头碱E-F环为骨架设计合成41个2-苄基-4取代-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物。化合物13l通过抑制Hsp90-EGFR-Akt通路，在体外和HT-29移植瘤模型中展现显著抗CRC活性，为开发新型靶向药物提供候选分子。

　　

在全球范围内，结直肠癌(CRC)每年造成90万人死亡，其治疗面临化疗耐药和严重毒副作用两大难题。现有药物如5-FU响应率仅10-15%，而Hsp90作为调控EGFR等致癌蛋白的关键分子伴侣，成为极具潜力的治疗靶点。然而已有Hsp90抑制剂普遍存在心脏毒性等不良反应，且会触发热休克反应(HSR)。面对这一困境，中国研究人员从传统中药乌头碱中获得灵感，发现其简化E-F环骨架(2-azabicyclo[3.2.1]octane)仍保留抗肿瘤活性，由此开启了一场从天然产物到靶向药物的探索之旅。

研究团队采用不对称氮杂狄尔斯-阿尔德反应和S_N2型扩环反应构建核心骨架，通过引入芳醚/芳酰胺取代基，成功合成41个衍生物。运用MTT法检测细胞毒性、分子对接分析相互作用、Western blot验证蛋白表达，并在HT-29移植瘤模型中进行体内验证。

设计合成与活性筛选
通过结构优化获得化合物13l，其对HT-29细胞的IC₅₀值达亚微摩尔级。构效关系表明C4位苯甲酰胺取代基显著增强活性，而邻位氟原子引入可提高Hsp90结合力。

作用机制解析
13l通过结合Hsp90^α的NTD结构域， destabilize EGFR并抑制EGFR-Akt信号通路。下调CDK12/CDK13和Bcl-2，上调Bax，诱导G2/M期阻滞和轻度凋亡。迁移实验显示13l可抑制HT-29细胞转移。

体内药效评价
在HT-29移植瘤模型中，13l显著抑制肿瘤生长且未表现明显毒性，与临床常用药5-FU相比安全性更优。

这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，首次证实乌头碱E-F环简化衍生物可作为Hsp90抑制剂开发平台。化合物13l通过独特的多靶点作用机制克服现有药物缺陷，其"抑制Hsp90-阻断EGFR信号-调控细胞周期"的创新作用模式，为CRC靶向治疗提供了兼具疗效和安全性的候选分子。该研究不仅为天然产物结构简化提供范例，更为解决Hsp90抑制剂临床毒性难题开辟了新路径。