多模态体外评估技术用于透皮贴剂粘附性研究的创新方法验证

本研究针对透皮给药系统（TDS）缺乏标准化粘附力评估方法的难题，开发了结合探针粘性测试、体外渗透试验（IVPT）、干涉仪表面形貌分析和红外热成像的多模态技术，通过人为干预（2R/5R/10R）验证了新旧尼古丁贴剂的粘附性能差异。结果表明，干涉技术和热成像可有效区分不同厂商生产的Q2等效贴剂，为仿制药开发提供了新工具。

　　

透皮贴剂（Transdermal Delivery System, TDS）作为无创给药的重要载体，其粘附性能直接影响药物渗透效率与临床疗效。然而，当前行业面临两大痛点：一是药典缺乏标准化粘附力测试方法，现有技术（如剥离试验）无法模拟真实皮肤环境；二是存储老化可能导致聚合物三维结构变化，进而影响粘附强度和药物结晶状态。更棘手的是，临床中出现的"暗环"现象（粘合剂与皮屑混合形成的隔离层）会显著降低药物吸收率。例如，一项研究显示，硝酸甘油贴剂粘附率从78.9%提升至94.8%可节省14.5%的医疗成本。这些问题的核心在于缺乏能够预测体内表现的体外评估体系。

为此，来自美国的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表了一项开创性研究。他们以GSK（参考）和CVS（测试）的14 mg尼古丁贴剂为模型，首次将机械工程领域的干涉测量法（Interferometry, IFM）和红外热成像技术引入TDS评估领域，结合传统探针粘性测试和垂直Franz扩散池体外渗透试验（IVPT），建立了一套多模态评估体系。研究通过丙酮棉签人为干预（2R/5R/10R循环）模拟贴剂磨损，采用数字卡尺测量厚度变化、干涉仪量化表面粗糙度、高效液相色谱分析药物残留量，并运用单因素方差分析和Tukey事后检验进行统计学验证。

主要技术方法
研究采用四种核心技术：1）干涉测量法（IFM）分析贴剂表面形貌；2）红外热成像评估热分布均匀性；3）探针粘性测试量化机械粘附力；4）垂直Franz扩散细胞测定尼古丁渗透曲线。实验使用过期贴剂和猪耳离体皮肤（Innovative Research, Inc提供），通过标准化丙酮干预（2R/5R/10R）建立损伤模型。

研究结果

材料与方法
选用GSK与CVS的过期尼古丁贴剂，通过Strat-M^?膜模拟皮肤渗透。丙酮干预方案经优化确保溶剂快速挥发而不破坏基质结构。

干预均匀性验证
数字卡尺数据显示，10R干预使贴剂厚度显著减少12.3±1.7 μm（p<0.05）。IFM三维形貌图揭示CVS贴剂干预后表面粗糙度（Sa）增加37%，显著高于GSK的19%（p<0.01），表明参考贴剂基质分布更均匀。

粘附性能差异
探针测试显示GSK贴剂初始粘附力达4.2±0.3 N/cm²，5R干预后仍保持78%原始值，而CVS同期下降至53%（p<0.001）。红外热像图显示GSK贴剂热分布变异系数仅8.2%，远低于CVS的19.5%，提示其粘合剂-皮肤界面接触更紧密。

药物释放特性
IVPT曲线表明，10R干预使CVS贴剂24小时尼古丁通量降低42%，而GSK仅下降28%（p<0.05）。高效液相色谱检测到CVS贴剂干预后药物残留量高出参考品1.8倍，与其粗糙表面导致的药物截留现象一致。

结论与意义
该研究首次证实干涉测量法和红外热成像可作为TDS粘附性评估的互补技术：IFM通过纳米级形貌分析揭示表面粗糙度与药物释放的相关性，而热成像则直观反映粘合剂-皮肤界面接触质量。特别值得注意的是，这些技术能敏感区分Q2等效贴剂的微观性能差异——即便两者体外释放（IVRT）数据相似，粘附均匀性的差异仍可能导致临床疗效偏差。

从转化医学角度看，这套方法学创新具有三重价值：1）为仿制药一致性评价提供新维度，2）通过早期识别"暗环"风险优化处方设计，3）建立的丙酮干预模型可加速老化研究。作者特别强调，未来需扩大样本验证该技术与体内数据的相关性，但现有成果已为行业突破"粘附性黑箱"提供了关键工具。正如讨论部分指出，当药典标准尚未完善时，多模态技术组合或将成为确保TDS质量可控性的新范式。