离子辅料通过原位形成碱性盐稳定依那普利片剂的作用机制及稳定性提升研究

本研究针对依那普利马来酸盐(EM)在高温高湿条件下易降解为有毒二酮哌嗪(DKP)和双酸(DA)的关键问题，创新性地采用乙醇基水解抑制剂与碱金属盐协同的湿法制粒技术，实现EM原位转化为稳定钠盐。该方案使片剂降解产物含量显著低于现有仿制药，五年稳定性符合ICH Q3B(R2)标准，为高血压药物制剂工艺提供了经济环保的解决方案。

　　

高血压治疗药物依那普利马来酸盐(EM)的稳定性问题长期困扰制药行业。这种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在高温高湿环境下会分解产生两种有害物质：毒性二酮哌嗪(DKP)和活性代谢物双酸(DA)。更棘手的是，这两种降解产物的形成具有pH依赖性——酸性环境(pH<3)促进DKP生成，而碱性条件(pH>5)则加速DA形成。现有制剂工艺往往难以平衡这种矛盾，导致市售EM片剂在储存期间普遍出现降解超标现象，有研究显示近半数样品在保质期内即超出5%的杂质限值。

捷克Lachema公司的研究人员在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表创新解决方案。团队开发出基于原位盐形成的双重稳定策略：在乙醇-水体系中，以1:3摩尔比将EM与碳酸氢钠反应转化为钠盐，同时利用乙醇抑制水解反应。这种方法巧妙规避了传统盐制备工艺的溶剂污染问题，直接将盐化过程整合到片剂湿法制粒环节。

关键技术包括：1)建立加速稳定性测试体系(40°C/75%RH)；2)优化碱金属盐与乙醇的协同配方；3)采用高效液相色谱(HPLC)监测DKP和DA含量；4)通过微环境pH调控技术维持制剂中性pH(5.5-7.0)。研究选用三批不同来源EM原料(A,B,C)进行对照实验，确保结论普适性。

材料与方法
实验采用药用级EM原料，通过设计含碳酸氢钠(1:3摩尔比)的乙醇-水制粒液，实现EM向钠盐的原位转化。设置不同储存条件比较原料与制剂的稳定性差异。

挑战与解决方案
数据显示市售EM片剂普遍存在稳定性缺陷。本研究通过碱金属盐缓冲系统结合乙醇水解抑制，使片剂在加速试验中DKP含量<0.5%，DA<1.2%，远优于文献报道的仿制药数据。

结论
该技术实现三重突破：1)五年稳定性符合ICH标准；2)避免单独盐化步骤，降低生产成本；3)乙醇抑制使DA生成减少80%。研究证实原位形成的钠盐在胃酸中可逆转为原药，不影响生物利用度。

这项研究为EM制剂建立了新的黄金标准，其"一步法"稳定化策略对改善其他易水解药物的制剂工艺具有重要借鉴意义。特别是将盐化反应与常规制药工序融合的理念，为绿色制药技术开发提供了范本。