结晶学无序策略突破溶解度瓶颈：Peposertib首次人体试验的加速实现

本研究针对DNA-PK抑制剂Peposertib因多参数优化设计导致的低溶解度难题，创新性发现结晶学无序固态形式A2D。通过微应变分析和热分析技术，证实A2D较热力学稳定形态A2溶解度提升2-4倍，且具备优异的物理化学稳定性。该策略避免了耗时复杂的生物增效制剂开发，直接推动Peposertib进入治疗晚期实体瘤的I期临床试验（NCT02316197），为BCS IIb/DCS IIb类药物的临床转化提供了新范式。

　　

在药物开发领域，低溶解度问题犹如一道难以逾越的高墙。过去二十年，随着高通量筛选和组合化学技术的发展，越来越多新化学实体(NCEs)因分子量增大、疏水性增强而陷入"难溶"困境。以DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂Peposertib为例，这个本可用于增强放疗和化疗效果的小分子化合物，却因在生理pH下仅3 μg/mL的溶解度被归入生物药剂学分类系统(BCS) II类和开发性分类系统(DCS) IIb类，严重限制了其临床应用。

传统解决方案往往面临两难：要么耗时数月开发复杂的生物增效制剂（如喷雾干燥分散体或自乳化系统），要么冒险使用物理稳定性差的非晶态材料。来自Merck的研究团队在筛选多晶型时意外发现了一种特殊形态——沿单轴结晶学无序的A2D型。这种介于晶体与非晶态之间的独特结构，竟能同时实现溶解度提升和物理稳定性这两个看似矛盾的目标。

研究人员通过微应变分析量化了A2D的晶格畸变程度，发现其沿a轴存在显著微应变（ε值计算显示晶格能降低）。单晶X射线衍射揭示，A2D保留了与稳定形态A2相同的空间群(P2₁2₁2₁)，但分子链中氢键距离从2.80-2.85 ?变为无序排列。这种"局部混乱"使A2D在模拟胃液(SGF pH 1.2)中溶解度达2000 μg/mL，较A2型提升122%；在空腹状态模拟肠液(FaSSIF pH 6.5)中更产生持续4小时的超饱和状态（36 vs 9 μg/mL）。

关键技术包括：1）多尺度PXRD分析结合LeBail精修定量微应变；2）转移溶解模型模拟胃肠转运；3）各向异性热分析监测相变；4）公斤级DMSO-水反溶剂沉淀工艺开发。使用临床前样本证实，A2D的纤维状初级颗粒（SEM显示<1μm）能自组装成高流动性聚集体，直接适用于胶囊灌装(PiC)。

【材料与方法】
团队首先通过竞争性浆液实验确立A2为热力学稳定形态，随后开发出DMSO-水反溶剂沉淀法制备A2D。采用Stoe StadiP衍射仪进行原位变温PXRD（1-65°2θ），结合GSAS软件进行各向异性微应变建模。生物相关性评估采用改良的Ruff转移模型，模拟胃排空速率0.85 mL/min。

【结果与讨论】
3.1 固态特性
A2D展现独特的"半有序"结构：DSC显示其熔融起始温度（160°C）较A2降低40°C，但未发生向A2的转变。动态蒸汽吸附(DVS)证实其吸湿性仅0.2-2.0%（80%RH），远优于非晶态材料。

3.2 生物药剂学性能
在模拟空腹状态的转移实验中，A2D产生显著"弹簧效应"：胃部阶段浓度达284 μg/mL（较A2高3.6倍），肠道阶段维持4倍超高浓度。值得注意的是，PXRD证实A2D在FaSSIF中24小时未发生相变，这与传统亚稳态多晶型的行为截然不同。

3.3 产业化可行性
公斤级生产验证显示，通过控制DMSO溶液注入涡流速度（30分钟/172L水），可获得ε值稳定的A2D。加速稳定性试验（40°C/75%RH）证实其60个月内不发生转晶。

这项研究的意义在于：首次系统论证了结晶学无序策略的临床转化价值。A2D的"适度无序"特性打破了"有序则稳但难溶，无序则溶但不稳"的传统认知，为BCS IIb类药物提供了新开发范式。临床数据（NCT02316197）已证实PiC制剂能达到治疗浓度，而正在进行的联合疗法试验将进一步验证其临床价值。研究者特别指出，这种策略虽非普适，但对DNA-PK抑制剂这类需快速进入临床试验的肿瘤药物具有特殊意义。

文末，作者团队强调该成果的跨界价值——将材料科学的晶格缺陷理论创新性地应用于制药领域，这或许预示着"受控无序"将成为继多晶型筛选、盐型优化之后的第三代固态工程策略。正如他们在结论中所言："有时候，完美的混乱比有序的缺陷更能创造奇迹。"