绿原酸通过NF-κB通路调控铁死亡改善PCOS颗粒细胞氧化应激的机制研究

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)中颗粒细胞(GCs)氧化应激和铁死亡(ferroptosis)的关键病理环节，通过DHEA诱导的PCOS大鼠模型和KGN细胞实验，揭示绿原酸(CA)通过抑制NF-κB通路激活、上调GPX4/SLC7A11表达，显著改善激素失衡、炎症反应和线粒体功能障碍，为PCOS治疗提供了新型天然化合物干预策略。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）作为育龄女性最常见的内分泌疾病，其核心特征——高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢形态，至今仍是生殖医学领域的重大挑战。随着研究的深入，科学家们发现颗粒细胞（Granulosa cells, GCs）的氧化应激损伤和铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖性脂质过氧化导致的程序性细胞死亡）在PCOS发病中扮演关键角色。特别是NF-κB信号通路的异常激活，如同"炎症开关"般加剧了卵巢微环境的恶化。面对这一复杂病理网络，来自上海交通大学医学院附属第一医院的研究团队将目光投向了天然化合物绿原酸（Chlorogenic acid, CA）——这种广泛存在于咖啡豆、茶叶和苹果中的多酚物质，以其卓越的抗氧化和抗炎特性闻名。

研究团队采用21日龄SD大鼠建立DHEA诱导的PCOS模型，通过阴道涂片监测动情周期、ELISA检测激素水平、HE染色评估卵巢形态学改变，结合KGN细胞体外实验，系统评估了CA的治疗效果。Western blot检测NF-κB p65、GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和SLC7A11（溶质载体家族7成员11）等关键蛋白表达，流式细胞术分析ROS（活性氧）水平和线粒体膜电位，分子对接技术预测CA与NF-κB p65的结合能力，构建了从动物到细胞、从表型到机制的完整证据链。

CA改善DHEA诱导PCOS大鼠的动情周期、类固醇生成和脂质过氧化
实验显示CA治疗显著恢复PCOS大鼠的规律动情周期，使血清睾酮水平降低46.7%，同时提高雌二醇/睾酮比值。卵巢组织学显示CA组原始卵泡数量增加2.3倍，闭锁卵泡减少61.4%。更重要的是，CA使卵巢组织中MDA（丙二醛，脂质过氧化标志物）水平下降58.9%，GSH（还原型谷胱甘肽）含量提升2.1倍，证实其抗氧化效应。

NF-κB通路与铁死亡的分子调控机制
在分子层面，CA表现出与NF-κB p65亚基的强结合力（结合能-8.7 kcal/mol），使磷酸化p65蛋白表达降低67.3%。这直接导致下游炎症因子IL-6和TNF-α的分泌减少。同时，CA使铁死亡关键抑制因子GPX4和SLC7A11的表达分别上调2.1倍和1.8倍，显著抑制了细胞铁死亡标志物ACSL4（长链脂酰CoA合成酶4）的表达。在KGN细胞实验中，CA（50 μM）使H₂O₂诱导的ROS生成减少72.4%，效果与铁死亡抑制剂Fer-1相当。

氧化应激、线粒体功能障碍、炎症与胰岛素抵抗的互作网络
研究揭示了PCOS中四大病理要素的恶性循环：DHEA诱导的线粒体功能障碍导致ROS爆发，激活NF-κB通路引发炎症级联反应，进而加重胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗又通过JNK通路进一步促进氧化应激。CA通过同时靶向GPX4/SLC7A11抗氧化系统和NF-κB炎症通路，成功打破这一循环。

这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究首次阐明CA通过"NF-κB/铁死亡"双轴调控改善PCOS的新机制。其重要意义在于：① 发现天然食物成分CA具有重构PCOS卵巢微环境稳态的潜力，为开发膳食补充剂疗法提供依据；② 证实铁死亡是PCOS卵巢功能损伤的可干预靶点，拓展了治疗思路；③ 揭示NF-κB通路在连接PCOS炎症反应与氧化应激中的枢纽作用。研究团队特别指出，咖啡和茶叶等CA天然来源的日常可获得性，使其具有显著的转化医学价值，但临床适用剂量和长期疗效仍需进一步探索。这些发现为PCOS的精准营养干预开辟了新途径。