综述：肾素-血管紧张素-醛固酮-爱帕琳系统干预的临床意义

这篇综述深入探讨了肾素-血管紧张素-醛固酮-爱帕琳系统（RAAAS）的复杂调控机制及其治疗潜力，重点解析了GPCRs（如AT1R、AT2R、MASR、MrgD和APJ）的相互作用，揭示了现有药物靶点（如ACE抑制剂和AT1R拮抗剂）的临床价值，并前瞻性提出组合疗法在心血管、代谢疾病等领域的应用前景。

　　

ABSTRACT
肾素-血管紧张素-醛固酮-爱帕琳系统（RAAAS）作为多疾病治疗的关键靶标系统，其核心由MAS受体、MrgD、AT₂受体、AT₁受体及爱帕琳受体APJ等GPCRs构成。研究发现，传统认为的MAS受体拮抗剂D-Pro7-Ang-(1-7)实际可能通过激活AT₂受体发挥作用，提示部分"MAS/MrgD效应"实为AT₂受体介导。APJ虽与AT₁受体有54%同源性，却能通过异源二聚化拮抗AT₁R信号，展现独特的血管舒张功能。

Introduction
RAAAS通过Ang II-AT₁R轴调控血压，而AT₂R激活则产生与之拮抗的生理效应。醛固酮通过调节水电解质平衡影响血压，而APJ激动剂在代谢疾病、纤维化等领域显示出广泛治疗潜力。值得注意的是，AT₁R与APJ的串扰表现为：Ang II抑制APJ表达，而AT₁R阻断剂可逆转此效应；APJ激动剂又能下调AT₁R表达，形成双向调控环路。

Significance of targeting RAAAS
RAAAS组分的精密互作使其成为系统药理学研究的典范。AT₂R激动剂可拮抗AT₁R过度激活导致的病理效应，而APJ通过PI3K-Akt等通路在器官保护中发挥重要作用。临床已上市的AT₁R阻滞剂（ARB）和ACE抑制剂验证了该系统的治疗价值，但需警惕部分化合物如D-Ala7-Ang-(1-7)可能存在靶标误认风险。

Clinical importance of intervening in RAAAS
APJ激动剂在心血管疾病中通过增强ACE2活性将Ang II转化为Ang-(1-7)，而拮抗剂在视网膜病变等局部疾病中可能抑制MAPK/ERK通路。AT₁R-APJ异源二聚体的发现为开发变构调节剂提供了新思路，如螺内酯可通过升高apelin12水平改善心衰。

Conclusion
现有RAAAS调节剂需严格区分其靶标特异性，避免因化合物脱靶效应导致研究偏差。APJ激动剂与AT₂R激动剂的协同作用为组合疗法开辟了新途径。

Future perspectives
局部给药的APJ拮抗剂或成视网膜病变治疗突破口，而AT₂R/MASR双重激动剂的开发仍需解决靶向递送难题。跨膜蛋白酶ADAM10/17对ACE/ACE2的剪切调控为干预COVID-19等病毒感染提供了潜在新靶点。