ATF4介导的内质网应激与铁死亡互作：揭示百草枯肺毒性的分子机制及治疗新靶点

本研究针对百草枯(PQ)中毒缺乏有效疗法的难题，揭示了ATF4通过调控内质网应激(ERS)和铁死亡(ferroptosis)通路加剧肺损伤的分子机制。研究人员通过动物模型和A549细胞实验，发现铁死亡抑制剂DFO和ERS抑制剂4-PBA可显著减轻PQ毒性，而ATF4过表达则恶化损伤。该研究为PQ中毒提供了ATF4-CHOP轴联合ERS/铁死亡调控的创新治疗策略。

　　

百草枯(PQ)作为一种高效除草剂，因其致命毒性被称为"死神农药"——中毒死亡率高达50-90%，且尚无特效解毒剂。更棘手的是，PQ会通过多胺转运系统在肺组织富集6-10倍，导致肺泡上皮细胞爆发性产生活性氧(ROS)，引发不可逆的肺纤维化。虽然现有抗氧化疗法能缓解症状，但无法显著降低死亡率。这迫使科学家必须深入探索PQ毒性的"致命密码"。

来自温州医科大学等机构的研究团队在《Food and Chemical Toxicology》发表突破性研究，首次揭示转录因子ATF4竟是PQ毒性的"中枢开关"。通过构建PQ中毒小鼠模型，研究人员发现铁死亡抑制剂DFO不仅能改善小鼠运动障碍和神经抑制，还显著降低肺组织中ATF4蛋白水平。更关键的是，在A549人肺泡上皮细胞中，ERS抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)可阻断PQ诱导的ERS/铁死亡级联反应，而人为过表达ATF4则会雪上加霜——这证实ATF4是ERS与铁死亡之间的"信号放大器"。

研究采用多维度技术手段：通过苏木精-伊红(H&E)染色评估肺组织病理损伤；采用免疫组化(IHC)和蛋白质印迹(Western blot)检测ATF4、CHOP等关键蛋白表达；利用细胞模型进行ATF4基因敲降和过表达干预；所有动物实验均经杭州赫贝科技动物伦理委员会批准(HB2404001)。

【DFO改善PQ中毒行为异常】
小鼠在PQ注射后1小时即出现活动减少，24小时内发展为严重的神经抑制。中高剂量DFO(50/100 mg/kg)治疗组动物运动能力显著恢复，提示铁死亡参与PQ神经毒性。

【ATF4-CHOP轴的核心作用】
机制研究发现，PQ通过氧化应激激活ERS，促使ATF4上调其下游靶点CHOP(DDIT3)。CHOP进而激活谷胱甘肽降解酶CHAC1，导致抗氧化物质GSH耗竭，形成铁死亡的正反馈循环。值得注意的是，ATF4还与NRF2协同调控SLC7A11/xCT₁₀——这是细胞摄取胱氨酸合成GSH的关键转运体。

【治疗策略的创新性】
相比传统抗氧化疗法，该研究提出"三位一体"干预方案：抑制ATF4转录活性、阻断ERS信号通路、调节铁死亡关键分子。这种多靶点协同策略在细胞和动物层面均显示出显著保护效果。

这项研究不仅阐明PQ致死的分子通路，更开辟了中毒救治的新思路。研究团队特别指出，未来需重点解析不同剂量PQ对铁死亡相关分子(如GPX4、ACSL4等)的动态影响，以及ERS各分支通路(如IRE1α、PERK)的调控细节。这些发现也为其他环境毒素(如砷剂、乙草胺)引发的器官损伤提供了机制参考，具有重要的转化医学价值。