Li-Fraumeni综合征家系中TP53种系变异的传递比例畸变现象及其临床意义

这篇研究揭示了以色列Li-Fraumeni综合征（LFS）家系中TP53致病/可能致病变异（P/LPVs）存在显著的传递比例畸变（TRD），其携带者比例达58.5%-64.9%（p<0.05），突破孟德尔遗传预期。通过20个家系171例样本分析，提出TP53功能缺失可能通过促进胚胎细胞增殖形成生存优势的机制，为LFS遗传咨询和临床管理提供了新视角。

　　

Li-Fraumeni综合征家系中TP53变异的非孟德尔遗传现象解析

背景
Li-Fraumeni综合征（LFS）作为一种罕见的常染色体显性（AD）癌症易感综合征，由TP53基因种系致病/可能致病变异（P/LPVs）驱动。经典遗传模型预测携带者子代继承率为50%，但以色列Sheba医学中心2015-2024年随访数据揭示异常现象：20个家系171名成员中，100例（58.5%）为经证实/必然携带者（p=0.027），纳入11例可能携带者后比例升至64.9%（p<0.001）。这种传递比例畸变（TRD）跨越经典LFS、Chompret标准家系和衰减型LFS（ALFS）表型，且与性别或变异类型无关。

方法与发现
研究采用家系分层设计：

• 确认携带者：基因检测阳性个体
• 必然携带者：未检测但子代及亲属阳性者
• 可能携带者：30岁前患癌的一级亲属
  通过单样本t检验比较观察值与预期50%的差异。结果显示：

1. 家系平均携带率65%，15%家系达100%传递（如c.659A>G家系）
2. 60%携带者基因检测时未患癌，53.1%为男性
3. 父母性别来源无差异（母源61% vs 父源66.6%）
4. 功能分类（如显性负效应DNE/功能丧失LOF）与TRD程度无明确关联

机制探讨
TP53作为细胞周期关键调控因子，其功能降低可能通过以下途径促发TRD：

• 胚胎早期增殖优势：小鼠模型显示TP53缺失增强胚胎细胞分裂
• 线粒体功能调节：变异体或增强缺氧环境下胚胎存活率
• 有丝分裂许可状态：增加突变重组概率形成选择压力
  值得注意的是，以色列高生育率（平均2.9子代/家系）可能放大TRD检出率，而创始人效应（如阿什肯纳兹犹太人群G334R变异）仅部分解释现象。

临床启示
研究挑战了传统遗传咨询框架：

1. 风险预测需考虑TRD导致的实际携带率上浮
2. ALFS家系中50%-60%的中间值提示表型-基因型复杂性
3. 健康携带者管理需更早干预（60%未患癌携带者）
   典型案例显示，c.818G>A（R273H）家系12名携带者中6例健康，而c.473G>A（R158H）家系10名携带者7例无症状，凸显临床异质性。

局限与展望
当前样本量（20家系）和地域局限性需扩大验证，尤其关注：

• 不同种族TP53变异的TRD差异
• 胚胎植入前选择的具体分子通路
• 表观遗传修饰对TRD的调控作用

结论
这项开创性研究首次系统证实TP53变异在LFS家系中存在TRD现象，为理解癌症易感基因的非经典遗传模式提供了新范式。未来需通过多中心合作揭示其生物学本质，并优化基于真实世界数据的遗传风险评估模型。