TLR-4基因多态性作为三阴性乳腺癌易感性和临床预后的潜在生物标志物：突尼斯人群病例对照研究

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效治疗靶点的问题，通过分析突尼斯女性人群中TLR-4基因rs2770150、rs2149356等4个SNP位点，发现rs1554973可降低普通乳腺癌风险但增加TNBC风险，首次揭示TLR-4变异与TNBC的剂量依赖性关联，为精准诊疗提供新依据。

　　

乳腺癌是全球女性健康的首要威胁，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为最具侵袭性且治疗选择有限的亚型。突尼斯女性TNBC发病率呈现地域特异性，但遗传机制尚不明确。Toll样受体4（TLR-4）作为先天免疫的关键分子，其基因多态性可能通过调控NF-κB等通路影响肿瘤发生，但既往研究在人群和位点选择上存在局限性。为此，突尼斯莫纳斯提尔大学医院（CHU Fattouma Bourguiba）与萨拉赫·阿齐兹医院的研究团队开展了这项病例对照研究，成果发表于《Gene》。

研究采用实时荧光定量PCR（qPCR）对488例乳腺癌患者（含130例TNBC）和476例健康对照进行TLR-4基因rs2770150、rs2149356、rs1554973和rs7856729位点分型，结合临床参数通过多因素逻辑回归和单倍型分析评估关联性。

【研究结果】

1. 人群特征：TNBC患者表现出显著更高的BMI（p=0.001）、月经不规律（p<0.001）和口服避孕药使用率（p<0.001）。
2. 等位基因效应：rs1554973次要等位基因（MAF）在普通乳腺癌中频率降低（OR=0.62），但在TNBC中显著升高（OR=1.83），呈现剂量依赖性；rs7856729 MAF同样与TNBC风险正相关（p<0.05）。
3. 临床交互作用：rs2770150与BMI（β=1.34）和避孕药使用协同增加风险，而rs2149356与流产史正相关但与初潮年龄负相关（β=-0.76）。
4. 单倍型模式：TTTG单倍型降低普通乳腺癌风险（OR=0.41），而TTTT单倍型使TNBC风险提升2.17倍。

【结论与意义】
该研究首次证实TLR-4 3'-UTR区变异（rs1554973/rs7856729）在TNBC中的双重调控作用，揭示了基因-环境互作（如rs2770150-BMI）对肿瘤异质性的影响。通过构建四基因位点单倍型图谱，为阿拉伯人群TNBC的早期筛查提供了低成本分子标记，并为开发TLR-4靶向免疫疗法奠定理论基础。作者团队强调，rs1554973可能通过改变miRNA结合效率影响TLR-4 mRNA稳定性，这一机制有待功能实验验证。