综述：癌症治疗耐药性中假基因来源长链非编码RNA的缺陷性生物网络：临床靶点的前景展望

这篇综述深入探讨了假基因来源的长链非编码RNA（lncRNA）在癌症耐药性中的关键作用，系统总结了其通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制、表观遗传调控（如DNA甲基化、组蛋白修饰）及信号通路（如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT）参与肿瘤耐药的多重分子机制，为开发靶向lncRNA的联合治疗策略提供了新视角。

　　

引言

癌症是全球主要死亡原因之一，其治疗面临多药耐药性的重大挑战。近年研究发现，假基因来源的长链非编码RNA（lncRNA）通过调控细胞周期、DNA修复、上皮-间质转化（EMT）等过程，成为耐药性形成的关键分子。本文聚焦这类lncRNA在肿瘤耐药中的分子机制与治疗潜力。

癌症耐药机制概述

耐药性可分为固有性和获得性两类，涉及ABC转运体（如P-gp/ABCB1）过表达、凋亡缺陷、自噬异常等。表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白H3K27me3）和肿瘤异质性进一步加剧耐药复杂性。

假基因的生物学特性

假基因分为加工型（无内含子）和非加工型（含内含子），传统认为无功能，但最新研究揭示其能转录为lncRNA或编码短肽。约19%的人类lncRNA源自假基因，通过ceRNA机制（如miRNA海绵）或直接调控染色质重构发挥作用。

假基因lncRNA在耐药中的作用

肝癌：

• PLEKHA8P1：通过miR-516-b/miR-4766-5p海绵作用激活Wnt/β-catenin通路，促进5-氟尿嘧啶耐药。
• DUXAP8：上调FOXM1增强PARP抑制剂耐药性，并通过稳定SLC7A11抑制铁死亡。

肺癌：

• KRT17P3：吸附miR-497-5p解除对mTOR的抑制，导致顺铂耐药。
• MT1DP：通过miR-365a-3p/NRF2轴增敏erastin诱导的铁死亡。

乳腺癌：

• CYP4Z2P：与CYP4Z1形成ceRNA网络，激活CDK3/PI3K/ERK通路驱动他莫昔芬耐药。
• FTH1P3：通过miR-206/ABCB1轴介导紫杉醇耐药。

胃癌：

• SUMO1P3：结合CNBP蛋白上调c-Myc/CCND1，促进顺铂和5-FU耐药。

治疗策略与展望

靶向假基因lncRNA的干预手段包括：

1. 反义寡核苷酸：沉默促耐药lncRNA（如PDIA3P1）。
2. 小分子抑制剂：如neflamapimod联合替莫唑胺抑制胶质瘤耐药。
3. 表观遗传药物：EZH2抑制剂逆转DUXAP10介导的吉非替尼耐药。

未来需结合单细胞测序和类器官模型，解析lncRNA的时空特异性调控网络，推动个体化治疗。