氨基糖苷类诱导毛细胞消融后人椭圆囊转录组变化：毛细胞与支持细胞基因的动态调控机制

本研究针对氨基糖苷类抗生素导致的内耳毛细胞不可逆损伤问题，通过分析人前庭上皮的转录组变化，揭示了CDH1（E-Cadherin）下调与β-Catenin维持对上皮修复的关键作用，并发现IFT（纤毛内运输）相关基因的异常激活可能促进毛细胞自发再生，为听力障碍治疗提供了新靶点。

　　

背景与科学问题
听力丧失和平衡障碍常源于内耳感觉毛细胞的不可逆损伤，而氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素）是导致获得性毛细胞死亡的主要因素。尽管这类药物价格低廉且对革兰氏阴性菌感染疗效显著，但其耳毒性严重限制临床应用。哺乳动物（包括人类）的毛细胞再生能力极其有限，目前尚无有效疗法。以往研究多依赖小鼠或禽类模型，但人类内耳的复杂病理反应可能未被充分模拟。因此，解析人类前庭组织对耳毒性损伤的分子响应机制，对开发再生疗法至关重要。

研究设计与方法
伦敦大学学院等机构的研究团队利用公开的RNA测序数据集（GSE109320），分析了9例人椭圆囊样本（含3例对照、4例庆大霉素处理及2例庆大霉素+ATOH1过表达样本）。通过主成分分析（PCA）、差异基因表达分析和功能富集（ORA），结合免疫荧光染色验证蛋白分布，系统评估了毛细胞消融后支持细胞的转录组动态变化。

主要结果

1. 转录组快速响应与通路特征
庆大霉素处理后3天内即出现显著转录组改变（PC2贡献度80.5%）。差异基因富集于核糖体生物合成（如“rRNA processing”）、细胞连接（如“cadherin binding”）和凋亡调控通路，提示翻译机制紊乱和上皮结构重塑。

2. 毛细胞与纤毛相关基因异常激活
在516个差异基因中，6个毛细胞特异性基因（如BBS1、WDR19）和5个纤毛相关基因（如TPRN、PLS3）显著上调，其中纤毛内运输（IFT）复合体成员（IFT20/IFT88）持续高表达，可能驱动未成熟毛束自发形成。

3. 支持细胞连接蛋白重构
CDH1（编码E-Cadherin）表达下调3.12倍（log2FC），免疫染色显示其从连接处消失并胞质弥散，而β-Catenin（CTNNB1）维持膜定位且表达上调。CDH2（N-Cadherin）可能代偿性增加（log2FC=1.52），但未达统计学显著性。

4. 器官特异性响应差异
椭圆囊中E-Cadherin分布异常，而壶腹嵴样本中连接蛋白保持正常定位，反映前庭亚区对损伤的敏感性差异。

结论与意义
该研究首次揭示人类椭圆囊对庆大霉素的独特转录响应：
1）CDH1下调可能降低支持细胞间连接强度，为自发再生创造微环境；
2）β-Catenin的持续存在可能通过WNT通路促进上皮修复；
3）IFT基因激活暗示毛细胞再生的潜在启动机制。这些发现为靶向干预E-Cadherin/β-Catenin平衡以促进毛细胞再生提供了理论依据，并强调人类模型在转化医学中的不可替代性。论文发表于《Hearing Research》，为耳科疾病治疗策略开发奠定了分子基础。