综述：通过蛋白质工程克服癌症免疫治疗中关键细胞因子的局限性：当前方法与未来展望

（推荐语）本综述系统剖析了IL-2、IL-15和IL-12在癌症免疫治疗中的生物学特性与临床转化挑战，重点阐释了通过屏蔽型细胞因子（shielded cytokines）、免疫细胞因子（immunocytokines）等蛋白质工程策略优化全身/局部递送，以克服肿瘤微环境（TME）中多效性、半衰期短等难题，为下一代智能型细胞因子疗法提供前瞻视角。

　　

Abstract
作为免疫调控的核心介质，细胞因子在癌症免疫治疗领域始终备受关注。然而除少数获批药物外，白细胞介素（IL）-2、IL-15和IL-12等关键细胞因子仍面临临床转化瓶颈——这既源于其固有的多效性（pleiotropy）和全身毒性，也受限于肿瘤微环境（TME）的特殊生物学特征。

系统递送的工程化策略
针对全身给药时血清半衰期短的问题，融合白蛋白结合域或Fc片段可显著延长IL-2/IL-15的循环时间。更精巧的设计体现在"屏蔽型细胞因子"：通过可被TME特异性蛋白酶切割的掩蔽肽段，使IL-12仅在肿瘤部位激活。免疫细胞因子（如IL-15-抗GD2抗体融合蛋白）则利用抗体靶向性实现肿瘤局部富集。值得关注的是"部分激动剂"设计——通过突变IL-2的受体结合界面，选择性激活效应T细胞而非调节性T细胞（T_reg），从而打破免疫抑制。

局部递送的技术革新
对于瘤内注射，增大分子量（如PEG修饰）或赋予ECM粘附特性可延长药物驻留时间。靶向TME中CD8⁺ T细胞的IL-15融合蛋白，通过"顺式靶向"（cis-targeting）显著提升疗效。而锚定在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）表面的IL-12变体，则开创了基质细胞重编程的新范式。

未来方向
动态响应型开关（如氧敏感型IL-2突变体）和多重模块化设计将成为趋势。将半衰期延长技术与微环境激活特性相结合，或能诞生新一代"智能细胞因子"。随着单细胞测序揭示TME异质性，针对特定免疫细胞亚群的精准工程化策略必将迎来爆发式发展。