IFI30通过激活ATF3-CCL5轴促进乳腺癌中肿瘤相关巨噬细胞浸润的机制研究

本研究针对乳腺癌免疫治疗响应率低的临床难题，揭示了γ-干扰素诱导溶酶体硫醇还原酶（IFI30）通过表观遗传修饰（H3K27ac）上调表达，激活ATF3-CCL5信号轴招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并诱导其M2型极化及PD-L1上调，从而构建免疫抑制微环境的关键机制。该发现为靶向TAMs的乳腺癌联合治疗策略提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，尽管免疫检查点抑制剂革新了癌症治疗格局，但其临床响应率仍不足20%。这种治疗困境与肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞的浸润密切相关，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌免疫抑制因子和上调PD-L1表达，成为免疫逃逸的"帮凶"。然而，驱动TAMs募集与极化的核心分子机制尚未阐明，这严重制约了靶向TAMs治疗策略的开发。

为解决这一关键科学问题，研究人员通过整合表观基因组学和免疫微环境分析，发现溶酶体代谢调控分子IFI30在乳腺癌中异常高表达。进一步研究揭示，组蛋白修饰H3K27^ac介导的转录激活是IFI30上调的表观遗传基础。通过构建免疫缺陷小鼠模型和临床样本队列分析，证实IFI30通过激活转录因子ATF3，显著促进趋化因子CCL5的分泌，从而形成"肿瘤细胞-TAMs"的正反馈循环。单细胞RNA测序技术显示，IFI30诱导的TAMs呈现典型M2型极化特征，并伴随免疫检查点分子PD-L1的显著上调。

研究结果部分：

1. IFI30在乳腺癌中通过H3K27^ac修饰上调表达
   染色质免疫共沉淀（ChIP）测序显示，IFI30启动子区H3K27^ac修饰水平与mRNA表达呈正相关，组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理可显著增强其表达。

2. IFI30通过ATF3-CCL5轴招募TAMs
   染色质构象捕获（3C）实验证实IFI30直接结合ATF3启动子，双荧光素酶报告系统显示ATF3可激活CCL5转录。Transwell实验证明条件培养基中CCL5中和抗体可阻断80%的巨噬细胞迁移。

3. IFI30诱导M2型极化及PD-L1上调
   流式细胞术检测显示IFI30过表达使M2型标志物CD206⁺细胞比例增加3.5倍，Western blot检测到PD-L1蛋白表达提升2.8倍。

4. 临床相关性分析
   200例乳腺癌组织芯片显示，IFI30高表达组TAMs浸润密度是低表达组的2.3倍，且与PD-L1表达呈显著正相关。

结论与讨论：
该研究首次阐明IFI30-ATF3-CCL5信号轴在塑造乳腺癌免疫抑制微环境中的核心作用，创新性地揭示了溶酶体代谢酶通过表观遗传调控参与免疫微环境重塑的新机制。特别值得注意的是，IFI30同时调控TAMs的募集与功能极化，这种"双管齐下"的作用模式使其成为极具潜力的治疗靶点。研究为开发靶向TAMs的联合免疫治疗策略提供了理论依据，相关成果发表于《The Innovation》期刊。未来研究可进一步探索IFI30抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂的协同治疗效果，以及其在不同乳腺癌分子分型中的差异化调控机制。