牛膝新型果胶多糖ABP2通过调控TGF-β通路与肠道菌群发挥抗肺纤维化作用

针对肺纤维化治疗药物毒性高、疗效有限的问题，研究人员从传统中药牛膝中分离纯化出新型果胶多糖ABP2，通过激活Keap1/Nrf2/HO-1通路减轻氧化应激，抑制TGF-β1/Smad3通路改善肺部胶原沉积，并调节肠道菌群平衡。该研究为开发低毒性抗肺纤维化药物提供了新策略。

　　

肺纤维化是一种致死率极高的慢性间质性肺病，患者确诊后平均生存期不足5年。现有治疗药物如尼达尼布和吡非尼酮虽能延缓肺功能下降，但存在胃肠道出血、肝损伤等严重副作用，且无法显著提高生存率。更棘手的是，氧化应激与炎症反应的恶性循环会加速肺组织纤维化进程，其中TGF-β1/Smad3信号通路的异常激活是关键驱动因素。与此同时，肠道菌群失调也被发现可能通过"肠-肺轴"加剧肺部炎症反应。面对这一医学难题，传统中药牛膝因其富含具有抗氧化和抗炎活性的多糖成分，引起了研究人员的关注。

河南某研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究中，首次从牛膝根部分离出新型果胶多糖ABP2。研究人员采用热水提取结合乙醇沉淀获得粗多糖，经DEAE Sepharose Fast Flow离子交换色谱纯化，通过高效凝胶渗透色谱(HPGPC)测定其分子量为29.2 kDa。采用PMP衍生化结合HPLC分析单糖组成，结合核磁共振(NMR)和部分酸水解解析结构。体外实验使用A549细胞系建立H₂O₂诱导的氧化损伤模型，体内实验采用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，通过ELISA、Western blot等技术评估机制。

材料与试剂部分
研究使用市售牛膝药材，关键试剂包括DEAE Sepharose Fast Flow层析介质、PMP衍生化试剂等。

均一多糖制备与结构表征
ABP2得率为原料的2.0%，经鉴定为含57.7%中性糖和22.8%糖醛酸的酸性多糖。其主链为同型半乳糖醛酸(HG)结构域，含少量鼠李半乳糖醛酸-I(RG-I)，侧链包括连接在1,2,4-α-Rha_p O-4位的阿拉伯半乳聚糖，以及连接在1,3,4-α-Gal_pA O-3位的半乳糖醛酸残基。

Keap1/Nrf2/HO-1通路激活
在A549细胞中，ABP2显著提升超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平。Western blot证实其通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路发挥抗氧化作用。

抗肺纤维化效应
博来霉素诱导的小鼠模型中，ABP2治疗组肺组织胶原沉积减少43.2%，羟脯氨酸含量下降38.5%。机制研究表明其抑制TGF-β1/Smad3通路关键蛋白磷酸化，同时下调IL-6、TNF-α等促炎因子。

肠道菌群调节
16S rRNA测序显示ABP2显著增加乳杆菌属(Lactobacillus)等有益菌丰度，降低与炎症相关的脱硫弧菌属(Desulfovibrio)，菌群结构与健康组相似度达82.3%。

讨论与结论
该研究首次揭示牛膝果胶多糖通过三重机制抗肺纤维化：结构独特的RG-I域直接中和ROS；激活Keap1/Nrf2通路增强细胞抗氧化防御；重塑肠道菌群减轻全身炎症。特别值得注意的是，ABP2对TGF-β1/Smad3通路的抑制作用与临床一线药效相当，但未观察到肝毒性等副作用。这为开发源自传统中药的肺纤维化治疗候选药物提供了重要依据，也为"肠-肺轴"理论提供了新的分子证据。由Aoying Zhang和Yuanhao Qiu领衔的研究团队指出，ABP2的乙酰化修饰可能与其生物活性密切相关，这将成为后续结构改造的重点方向。