综述：siRNA负载脂质体在肺癌治疗中的进展：挑战与未来展望

这篇综述系统探讨了siRNA（小干扰RNA）负载脂质体在肺癌治疗中的前沿进展，重点分析了其克服裸siRNA体内递送障碍（如稳定性差、免疫原性）的机制。通过整合临床前与临床研究数据，阐述了脂质体凭借仿生膜结构、内吞/膜融合特性及可修饰性实现靶向递送的优势，同时指出规模化生产、毒性调控等转化医学挑战，为RNA干扰（RNAi）疗法的精准化设计提供新视角。

　　

Abstract
肺癌作为全球第二大高发癌症，传统疗法面临耐药性和毒性瓶颈。siRNA通过沉默致癌基因展现治疗潜力，但其裸形式存在半衰期短、递送效率低等局限。脂质体凭借磷脂双分子层结构，可封装siRNA并增强其稳定性，通过表面修饰实现肿瘤靶向，成为突破递送壁垒的关键策略。

Introduction
肺癌的分子异质性和晚期诊断难题催生了基因疗法需求。siRNA（20-25bp双链非编码RNA）通过RNA诱导沉默复合体（RISC）介导mRNA降解，精准调控致癌基因。然而，病毒载体虽高效却存在插入突变风险，而非病毒载体中脂质体因生物相容性高、易功能化脱颖而出。

Liposomes as siRNA delivery vehicles
阳离子脂质体通过静电作用高效负载siRNA，其粒径（1-1000nm）可调特性适配不同递送场景。相较于聚合物纳米粒（潜在肝毒性）和外泌体（低载量），脂质体具有15款FDA批准药物的临床验证基础，如Doxil^?。其递送优势体现在：

1. 内化途径多样（网格蛋白介导内吞、膜融合）
2. pH敏感脂质设计促进内涵体逃逸
3. 转铁蛋白受体修饰增强肿瘤靶向

Clinical translation challenges
尽管ATU027等脂质体已进入临床试验，但Revusiran因毒性终止案例警示需平衡基因沉默效率与安全性。关键瓶颈包括：

• 肺局部递送效率不足（<2%剂量到达病灶）
• 载药量-稳定性悖论（N/P比优化难题）
• 规模化生产的批次差异

Innovative strategies
前沿解决方案聚焦：

1. 智能响应型脂质体（如MMP-2酶敏感肽修饰）
2. 共递送系统（siRNA+紫杉醇协同抗肿瘤）
3. 吸入式干粉制剂提升肺沉积率
4. 微流控技术优化生产工艺

Conclusion
siRNA负载脂质体将基因沉默的精准性与纳米载体的工程化优势相结合，其临床转化需跨学科协作解决递送效率、药理毒理评估等关键问题。随着智能材料与生物偶联技术的发展，该领域有望推动肺癌治疗进入"可编程"RNA药物新时代。