综述：MicroRNAs作为肠道屏障功能的关键调节因子：模式识别受体、上皮连接复合物与治疗策略

这篇综述深入探讨了microRNAs（miRNAs）通过调控模式识别受体（PRRs）和上皮连接复合物（如紧密连接、黏附连接）在肠道屏障稳态中的核心作用，并阐述了其在炎症性肠病（IBD）治疗中的潜在应用价值。文章系统梳理了miRNAs与TLR2/4/5、NOD2受体的互作机制，以及通过NF-κB、MAPK等通路影响屏障完整性的分子机理，为开发靶向miRNA的IBD疗法提供了理论依据。

　　

Biogenesis of miRNAs and Mechanism of Action
MicroRNAs（miRNAs）是一类长度约18-25个核苷酸的非编码RNA分子，通过结合靶mRNA的3'非翻译区（3'UTR）调控基因表达。其生物合成始于细胞核内RNA聚合酶II/III转录生成初级miRNA（pri-miRNA），经Drosha/DGCR8复合体加工形成前体miRNA（pre-miRNA）。随后，pre-miRNA通过Exportin-5转运至胞浆，被Dicer酶切割为双链miRNA。其中一条链（成熟miRNA）与Argonaute 2（AGO2）蛋白结合形成RNA诱导沉默复合体（RISC），通过完全或不完全互补配对导致mRNA降解或翻译抑制。值得注意的是，miRNAs可分泌至外泌体等囊泡中，在体液中稳定存在并参与细胞间通讯。

Function of Pattern Recognition Receptors in the Intestinal Epithelial Barrier
肠道上皮细胞表达的Toll样受体（TLR2/4/5）和NOD样受体（NOD2）构成免疫防御第一道防线。TLR2识别革兰氏阳性/阴性菌的脂蛋白，通过MyD88依赖途径激活NF-κB和MAPK通路；TLR4通过MyD88和TRIF双途径响应LPS刺激；TLR5特异性感知鞭毛蛋白。NOD2则通过识别胞壁酰二肽（MDP）调控自噬和抗菌肽表达。这些受体的适度激活可维持屏障稳态，但过度激活会导致claudin、occludin等紧密连接蛋白表达异常，诱发IBD。

Epithelial Junctional Complexes
上皮连接复合物从顶端至基底依次为紧密连接（ZO-1/occludin/claudin）、黏附连接（E-cadherin/β-catenin）和桥粒（desmoglein）。miR-21通过降解RHOB mRNA下调occludin，增加肠通透性；miR-155通过TLR4/MyD88通路抑制E-cadherin；而miR-146a则通过靶向IRAK1/TRAF6负调控炎症信号。IL-1β诱导的miR-200c-3p可通过降解occludin mRNA破坏屏障功能。

MiRNA-Based Therapeutic Strategies
miRNA模拟物（如miR-146b纳米颗粒）和抑制剂（如antagomiR-155）展现出治疗潜力。临床前研究表明：抑制miR-155可上调SHIP-1和HIF-1α，减轻DSS诱导的结肠炎；miR-375过表达通过抑制TLR4恢复Caco-2细胞跨上皮电阻（TEER）；EcN益生菌来源的外泌体miR-24/200a通过调节血清素转运体（SERT）维持屏障功能。这些策略通过多靶点调控克服了传统IBD治疗的局限性。

Conclusion
miRNAs通过精细调控PRRs和连接复合物，在肠道屏障稳态中扮演"分子开关"角色。未来研究需解决递送效率和脱靶效应等挑战，但基于miRNA的疗法有望为IBD等肠道疾病提供突破性治疗方案。