单细胞与批量RNA测序联合分析揭示胃癌中抗原呈递与加工成纤维细胞的作用并建立预后预测模型

本研究针对胃癌(GC)患者免疫治疗响应差异大、缺乏有效预测标志物的临床难题，通过整合单细胞(scRNA-seq)和批量RNA测序数据，首次系统鉴定了抗原呈递与加工成纤维细胞(APPFs)亚群及其关键基因特征。研究人员利用TCGA和GEO数据库构建了基于CPVL、ZNF331等5个APPF相关基因(APPFRGs)的预后模型，证实高风险组患者呈现Treg细胞浸润增加、免疫治疗耐药等特征。该研究为胃癌免疫微环境调控机制提供了新见解，其预测模型对个体化治疗具有重要临床价值。

　　

胃癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，其治疗面临免疫治疗响应率低、缺乏有效预测标志物等重大挑战。肿瘤微环境(TME)中成纤维细胞的异质性及其免疫调控作用尚不明确，特别是具有抗原呈递功能的特殊亚群——抗原呈递与加工成纤维细胞(APPFs)在胃癌中的作用机制更是研究空白。

中国医学科学院北京协和医院普通外科团队在《Cancer Cell International》发表的重要研究，通过创新性地整合单细胞和批量转录组数据，揭示了APPFs通过MHC-II信号网络重塑胃癌免疫微环境的关键机制。研究人员首先从GSE183904数据集26例胃癌样本中鉴定出APPFs亚群，发现其较非抗原呈递成纤维细胞(NAPPFs)具有更强的免疫细胞交互能力。通过TCGA-STAD队列的非负矩阵分解(NMF)聚类，将患者分为具有显著预后差异的两组，并最终建立包含CPVL、ZNF331等5个关键基因的预测模型。该模型不仅能准确预测患者生存期，还发现高风险组具有Treg细胞浸润增加、肿瘤突变负荷(TMB)降低等免疫抑制特征，为胃癌精准免疫治疗提供了新靶点。

研究采用四大关键技术：1) 从40例GSE183904数据筛选26例原发性胃癌进行单细胞分析；2) 基于InnateDB数据库抗原呈递相关基因(APPRGs)通过AUCell算法鉴定APPFs；3) 利用CellChat算法解析细胞间通讯网络；4) 结合TCGA和56例本院胃癌组织微阵列进行多组学验证。

主要研究结果
细胞类型鉴定：通过UMAP分析将26例样本划分为内皮细胞、上皮细胞等6大类，其中成纤维细胞占比12.4%。

APPFs特征解析：APPFs高表达HLA-DRA等MHC-II分子，GO分析显示其显著富集抗原加工与呈递通路。

细胞互作网络：CellChat分析揭示APPFs通过MHC-II信号与髓系细胞、淋巴细胞等建立特异性连接，其中CD74-MIF等配受体对起关键作用。

预后模型构建：LASSO回归筛选的5基因模型(风险评分=-0.07183×LGALS9+0.0919×CPVL+...)在GSE62254等独立队列中验证成功，高风险组3年生存率降低42%。

免疫特征分析：高风险组显示CD4⁺T细胞活化降低、FOXP3⁺Treg浸润增加，且对5-FU等化疗药物IC₅₀值显著升高。

临床验证：56例组织微阵列显示CPVL在低分化胃癌中高表达，风险评分与TNM分期呈正相关(r=0.36,p<0.01)。

这项研究首次系统阐明了APPFs通过MHC-II信号轴调控胃癌免疫逃逸的分子机制，其建立的预测模型不仅具有预后评估价值，更重要的是为克服免疫治疗耐药提供了新思路。特别值得注意的是，研究发现APPFs与Treg细胞的正反馈环路可能是导致PD-1抑制剂失效的关键因素，这为联合靶向成纤维细胞与免疫检查点的治疗策略提供了理论依据。该成果对实现胃癌精准分型及个体化治疗具有重要临床意义，相关生物标志物有望转化为临床应用。