综述：非编码RNA在HBV/cccDNA驱动的肝细胞癌进展中的视角

这篇综述深入探讨了非编码RNA（ncRNAs）在乙型肝炎病毒（HBV）感染及cccDNA（共价闭合环状DNA）介导的肝细胞癌（HCC）进展中的调控机制，重点揭示了miRNAs（如miR-122、miR-125a）和lncRNAs（如HULC、MALAT1）通过表观遗传调控、G-四链体（G4）结构形成等途径影响HBV复制、免疫逃逸和肿瘤发生，为靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球高致死率癌症之一，其发生与HBV感染密切相关。尽管核苷（酸）类似物（NAs）能有效抑制HBV复制，但cccDNA的持续存在仍是治愈的主要障碍。近年研究发现，非编码RNA（ncRNAs）通过调控病毒生命周期和宿主信号通路，成为HBV相关HCC的关键分子开关。

HBV在肝癌发生中的作用

HBV整合、HBx蛋白及其突变体、cccDNA构成HCC进展的“三驾马车”：

• HBV整合：破坏宿主基因组稳定性，激活致癌基因。
• HBx蛋白：通过Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路促进细胞增殖和免疫逃逸。
• cccDNA：作为“隐形子弹”持续转录病毒蛋白，并招募表观修饰酶（如HDAC1/2）重塑染色质结构。

ncRNAs与HBV/cccDNA的互作网络

miRNAs的调控作用：

• miR-122：肝特异性miRNA，通过靶向cyclin G1和TLR4抑制HBV复制并增强化疗敏感性（如多柔比星）。
• miR-125a：与HBV基因组直接结合，形成负反馈环路抑制病毒复制。
• miR-101：下调FOXO1和Rab5a抑制肿瘤转移，其血清水平可作为HCC标志物。

lncRNAs的致癌机制：

• HULC：作为miR-539海绵稳定cccDNA，并通过NF-κB通路促进自噬。
• HBx-LINE1：HBV整合衍生的嵌合lncRNA，通过抑制miR-122激活Wnt/β-catenin信号。
• MALAT1：在缺氧条件下上调，通过miR-200a/Aurora-A轴诱导索拉非尼耐药。

G-四链体（G4）结构的桥梁作用

病毒和宿主ncRNAs（如TERRA、NEAT1）可形成G4结构：

• TERRA：通过隔离染色质重塑蛋白ATRX调控端粒稳定性。
• HBV pgRNA：G4结构突变显著影响cccDNA转录效率。
• MALAT1：与核仁蛋白（NCL）结合，依赖G4结构调控核内相分离。

结论与展望

靶向ncRNA-cccDNA互作或G4结构的小分子（如吡啶并斯塔宾）可能成为清除HBV或逆转耐药的突破点。未来需深入解析ncRNAs在cccDNA表观沉默中的时空动态，为个体化治疗提供依据。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）