综述：靶向肝细胞癌炎症通路的研究进展

这篇综述系统阐述了慢性炎症在肝细胞癌（HCC）发生发展中的核心作用，重点探讨了IL-6/STAT3、NF-κB等关键信号通路及TNF-α等炎症介质的促癌机制，并评述了靶向炎症通路的治疗策略（如IL-6受体拮抗剂、免疫检查点抑制剂）的临床转化潜力。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，其发生与慢性肝脏炎症密切相关。病理数据显示，约90%的HCC病例伴随长期炎症刺激，其中肝炎病毒（HBV/HCV）感染和酒精性肝病是主要诱因。炎症通过持续激活免疫细胞和释放促炎因子，形成恶性循环的"炎症-纤维化-癌变"级联反应。

炎症通路的核心作用

IL-6/STAT3轴：肝损伤时，库普弗细胞分泌的IL-6通过结合受体gp130激活JAK/STAT3通路，促进肝细胞异常增殖并抑制凋亡。动物实验显示，HCC模型大鼠肝组织IL-6水平较对照组升高3倍。

NF-κB信号：TNF-α通过TRAF2激酶激活NF-κB，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达。值得注意的是，该通路具有双重性——短期激活促进肝修复，而慢性激活则加速纤维化进程。

氧化应激：HBV感染诱导活性氧（ROS）爆发，导致DNA氧化损伤和p53突变。临床样本分析发现，HCC患者8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平显著升高，提示氧化损伤参与癌变。

肿瘤微环境的调控

HCC的肿瘤微环境（TME）被分为四类亚型：

1. 免疫荒漠型（C1）：缺乏T细胞浸润
2. 免疫原性型（C2）：富含CD8⁺ T细胞和巨噬细胞
3. 先天免疫型（C3）：M2型巨噬细胞主导
4. 间质型（C4）：癌症相关成纤维细胞（CAF）激活上皮-间质转化（EMT）

研究显示，C3亚型患者预后最差，5年生存率不足20%，这与IL-10介导的免疫抑制密切相关。

治疗策略创新

靶向治疗：

• 索拉非尼（Sorafenib）通过抑制VEGFR/PDGFR延长中位生存期至10.7个月
• 阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）的IMbrave150试验显示，客观缓解率达27%

免疫调节：
IL-6抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）在Ⅱ期临床试验中使肿瘤进展风险降低40%，但可能增加肺部感染风险。最新研究发现，血清IL-6<500 pg/mL的患者对PD-1抑制剂响应率更高。

挑战与展望

当前治疗面临两大矛盾：

1. NF-κB抑制剂可能削弱肝脏再生能力
2. 过度阻断TNF-α会加剧代谢异常

未来方向包括：

• 纳米载体靶向递送siRNA沉默STAT3
• 肠道菌群调控（如脆弱拟杆菌可降低IL-17水平）
• CRISPR-Cas9编辑Kupffer细胞炎症相关基因

这些突破将推动HCC治疗进入精准调控炎症微环境的新时代。