阿尔茨海默病中不同类型Aβ斑块的独特组成及中性粒细胞来源髓过氧化物酶(MPO)在发病机制中的作用

本研究针对阿尔茨海默病(AD)病理异质性难题，通过激光捕获显微切割联合微蛋白质组学技术，首次系统解析了局灶型(FAPs)与弥漫型(DAPs)Aβ斑块的蛋白组成差异。研究发现FAPs与AD神经病理变化及认知障碍显著相关，并揭示中性粒细胞来源的髓过氧化物酶(MPO)在FAPs中特异性富集，为AD的免疫机制研究和靶向治疗提供了新视角。

　　

研究背景
阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征是β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑。然而令人困惑的是，Aβ斑块数量与临床症状严重程度并不完全一致，甚至在健康老年人群中也常见斑块存在。这种"病理-症状分离"现象提示：不同类型的Aβ斑块可能具有截然不同的生物学特性。既往研究将Aβ斑块粗略分为弥漫型(DAPs)和局灶型(FAPs)，但二者在分子组成和致病机制上的差异始终未明。

研究设计与方法
中国医学科学院基础医学研究所的研究团队联合国家人脑组织库，对106例中国人脑样本进行多维度分析。研究采用：(1)免疫组化定量评估不同脑区斑块分布；(2)激光捕获显微切割联合DIA质谱技术解析斑块蛋白质组；(3)Western blot和多重荧光染色验证关键靶点；(4)认知功能与病理评分相关性分析。样本队列涵盖不同ABC评分(N/L/I/H)的捐赠者，确保研究结论的临床相关性。

研究结果

1. FAPs与AD病理和认知障碍特异性相关
通过系统分析大脑皮层和海马区的斑块分布发现：

• FAPs数量随ABC评分升高显著增加(p<0.0001)，而DAPs仅在"H"组轻微上升
• FAPs与ABC评分(r=0.785)、B评分(神经原纤维缠结,r=0.559)和C评分(神经炎性斑块,r=0.544)均呈中度正相关
• 线性回归显示FAPs对ECog认知评分影响显著(β=0.070,p<0.001)，而DAPs无统计学意义

2. 蛋白质组学揭示FAPs的免疫特征
微蛋白质组分析发现：

• FAPs中136个蛋白显著上调(如MPO、C3、HLA-DR)，77个下调
• 上调蛋白富集于中性粒细胞胞外诱捕网形成(neutrophil extracellular trap formation)和补体激活等免疫通路
• 蛋白互作网络显示MPO、C3、ICAM1等处于核心节点

3. 中性粒细胞-MPO轴在FAPs中的作用
验证实验证实：

• MPO在AD组皮层表达量较对照组升高4.3倍(p<0.0001)
• 72.5%的FAPs含有MPO信号，而DAPs仅2.5%阳性
• 中性粒细胞标志物S100A8⁺细胞在AD脑内呈现两种形态：脑实质浸润型和血管滞留型

结论与意义
该研究首次建立FAPs与AD病理严重程度的定量关系，揭示中性粒细胞来源的MPO通过特异性参与FAPs形成而加剧神经炎症。这一发现突破传统"淀粉样蛋白级联假说"的局限，提出"斑块异质性-免疫微环境"相互作用的新机制：

1. 诊断价值：FAPs可作为AD病理进展的敏感指标
2. 治疗靶点：MPO及其相关通路为精准干预提供新方向
3. 方法学创新：建立的斑块分型-蛋白质组-认知评估研究范式适用于其他神经退行性疾病研究

研究结果发表于《Molecular Brain》，为理解AD复杂发病机制提供了关键实验证据，也为开发针对特定斑块亚型的靶向治疗奠定基础。未来研究可进一步探索MPO调控Aβ聚集的具体分子机制，以及中性粒细胞浸润与血脑屏障破坏的因果关系。