无载体自组装纳米诊疗剂通过线粒体代谢干预同步增敏肿瘤光热与光动力治疗

针对肿瘤异常代谢导致的PTT/PDT疗效受限问题，研究人员通过化学偶联lonidamine（LND）与berberine（BBR）合成新型抗代谢剂BBR-LND，并与光敏剂ICG共组装形成无载体纳米诊疗系统（BLI NPs）。该体系通过抑制线粒体ETC复合物I/II，同步逆转肿瘤缺氧并沉默HSP70，显著增强ICG介导的双重光疗效果，为肿瘤代谢干预提供了创新策略。

　　

肿瘤光疗因其高时空精度和微创性成为癌症治疗新范式，但异常代谢导致的缺氧和热休克蛋白（HSP）过表达严重制约光热治疗（PTT）与光动力治疗（PDT）的协同效果。缺氧环境下PDT依赖的活性氧（ROS）生成不足，而PTT引发的HSP70上调又使肿瘤细胞获得热抵抗能力。现有策略如HSP抑制剂或氧气递送系统存在作用滞后、效率低下等问题，亟需一种能同步调控线粒体代谢的解决方案。

厦门大学研究人员在《Journal of Colloid and Interface Science》发表研究，通过将抗代谢药物lonidamine（LND）与线粒体靶向分子berberine（BBR）偶联，合成新型化合物BBR-LND，并与临床光敏剂吲哚菁绿（ICG）自组装形成无载体纳米颗粒（BLI NPs）。该体系利用EPR效应靶向肿瘤，在酸性溶酶体中释放药物，通过抑制电子传递链（ETC）复合物I/II阻断氧化磷酸化（OXPHOS），实现ATP合成抑制与氧耗减少，从而同步逆转肿瘤缺氧并下调HSP70表达。

关键技术方法
研究采用三步法合成BBR-LND，通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）验证结构；纳米颗粒通过溶剂置换法构建，动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征形貌；体外实验采用4T1细胞评估线粒体靶向性，JC-1探针检测膜电位；小动物活体成像系统追踪纳米颗粒分布，近红外激光照射评估抑瘤效果。

研究结果

1. 化学合成与纳米组装
BBR-LND通过烷基链连接BBR与LND，其阳离子特性赋予线粒体靶向能力。与ICG共组装形成的BLI NPs粒径约120 nm，载药量近100%，在生理环境中稳定，酸性条件下快速释放药物。

2. 线粒体代谢干预机制
释放的BBR-LND富集于线粒体，双靶点抑制ETC复合物I/II，使氧消耗率（OCR）下降62%，ATP产量降低3.8倍。代谢重编程不仅缓解缺氧，还通过ATP匮乏使HSP70表达沉默。

3. 光疗增敏效果
在4T1荷瘤小鼠模型中，BLI NPs联合激光照射使肿瘤完全消融。缺氧标志物HIF-1α下降71%，而PTT相关热损伤扩大2.3倍，PDT产生的单线态氧增加4.1倍。

4. 多模态成像引导治疗
ICG的荧光（FL）和光声（PA）特性实现实时成像，确定最佳治疗时间窗为注射后12小时，此时肿瘤/背景信号比达峰值。

结论与意义
该研究创新性地通过线粒体代谢干预同步解决PTT/PDT的两大瓶颈。BLI NPs无需复杂载体即可实现药物共递送，其“一石三鸟”作用机制——抑制OXPHOS、缓解缺氧、沉默HSP——为肿瘤协同治疗提供新思路。作者Li Tu等强调，BBR-LND作为首个靶向ETC的双功能抑制剂，其设计策略可拓展至其他依赖线粒体代谢的癌症疗法。