稳定剂与浓度对萘普混悬液物理稳定性的协同调控机制研究

本研究针对纳米/微米混悬剂中药物颗粒因稳定剂增溶作用导致的物理不稳定性问题，以萘普生(Naproxen)为模型药物，通过双离心法制备含聚山梨酯20(Polysorbate 20)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)或其组合的混悬体系。研究发现聚山梨酯20使药物溶解度提升8倍但引发奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)，而两性稳定剂组合在0.75-2.00%(w/v)浓度区间可协同改善28天40°C储存稳定性，为长效注射剂开发提供关键配方优化策略。

　　

萘普生混悬液的物理稳定性问题一直是药物递送领域的挑战。随着长效注射剂(LAIs)在精神分裂症、双相情感障碍等慢性病治疗中的广泛应用，如何通过优化稳定剂组合来维持混悬剂粒径稳定性成为关键科学问题。传统稳定剂如聚山梨酯20(Polysorbate 20)虽能有效降低界面张力，但其强增溶作用反而会加速奥斯特瓦尔德熟化过程；而泊洛沙姆188(Poloxamer 188)虽增溶能力弱却难以单独维持长期稳定。这种"稳定剂悖论"严重制约着高载药量混悬剂的开发。

针对这一难题，由Nadina Zulbeari等学者在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表的研究，创新性地采用双离心法(dual centrifugation)制备萘普生混悬液，系统比较了单一/复合稳定剂体系在50 mM柠檬酸缓冲液(pH 3.0)中的稳定效果。研究通过测定药物在不同稳定剂中的热力学溶解度、即时研磨后粒径分布及40°C加速稳定性测试等关键指标，首次揭示了稳定剂组合的协同稳定机制。

关键技术包括：1)采用VitaBeads Nano研磨珠(堆积密度3.6 kg/L)进行湿法研磨；2)在50 mM柠檬酸缓冲体系(pH 3.0)中控制药物溶解度；3)动态光散射法监测28天粒径变化；4)设计稳定剂浓度梯度(0.75-2.00% w/v)优化方案。

【材料与方法】
使用abcr Gmbh提供的萘普生原料，通过双离心法制备含不同比例聚山梨酯20(分子量1185.925 Da)和泊洛沙姆188(分子量8112.501 Da)的混悬液，采用50 mM柠檬酸缓冲液维持pH 3.0以抑制药物电离。

【热力学溶解度】
证实聚山梨酯20使萘普生溶解度达泊洛沙姆188体系的8倍，这种显著差异为后续稳定性差异提供了解释基础。

【结论】
研究发现：1)即时研磨后最小粒径分布需稳定剂浓度保持在0.75-2.00%(w/v)的"黄金区间"；2)单一聚山梨酯20体系虽能获得较小初始粒径但储存期间出现显著奥斯特瓦尔德熟化；3)复合稳定剂体系在保持初始粒径同时，28天稳定性显著优于单一稳定剂(p<0.05)；4)泊洛沙姆188浓度降低50%仍可通过与聚山梨酯20协同维持稳定性。

该研究突破性地证明：稳定剂筛选不能仅关注初始粒径减小效果，必须平衡固体-液体界面吸附强度与增溶能力的矛盾。当单一稳定剂无法满足双重需求时，采用具有互补特性的稳定剂组合可产生协同稳定效应。这一发现为长效注射混悬剂的理性设计提供了新范式，特别对解决高溶解度药物(如萘普生)的物理稳定性难题具有重要指导价值。研究建立的"最小必要稳定浓度"概念和复合稳定剂筛选策略，已被后续研究证实可推广至其他BCS II类药物的制剂开发中。