新型3-苯甲酰基-7-(4-取代)吲哚嗪-1-羧酸乙酯衍生物的设计合成及其对阿拉伯按蚊的杀幼虫活性研究

本研究针对疟疾媒介阿拉伯按蚊(Anopheles arabiensis)对传统杀虫剂日益严重的耐药性问题，设计合成了一系列新型吲哚嗪(indolizine)衍生物4a-i。通过WHO标准杀幼虫实验发现，含氟(4c)和氯(4e)取代的化合物表现出最优活性(死亡率65.56±3.39%)，分子对接显示其与靶蛋白4JBV/6ARY结合稳定，ADMET预测显示良好药代特性(肠道吸收>94%)，为抗疟媒介控制提供了新候选分子。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，2022年全球病例达2.49亿例。作为主要传播媒介，阿拉伯按蚊对传统杀虫剂如Temephos的耐药性日益严重，亟需开发新型杀幼虫剂。吲哚嗪(indolizine)作为具有10π电子平面的含氮杂环，因其在抗癌药喜树碱(camptothecin)等药物中的核心地位而备受关注，但作为杀幼虫剂的潜力尚未充分挖掘。

印度制药教育与研究国家研究所的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表研究，通过1,3-偶极环加成反应设计合成了9个新型吲哚嗪衍生物4a-i，包含单羧酸乙酯(4a-g)和双羧酸乙酯(4h-i)两类结构。采用WHO标准幼虫生物测定法评估活性，结合分子对接(4JBV/6ARY靶蛋白)、分子动力学模拟(RMSD<2?)和ADMET预测等计算手段，系统研究了构效关系与作用机制。

关键技术包括：1）多步有机合成构建吲哚嗪核心骨架；2）WHO标准幼虫生物测定法评估杀蚊活性；3）分子对接与分子动力学模拟预测靶点相互作用；4）SwissADME和pkCSM等工具进行药代动力学与毒性预测。

【化学合成】通过4-(4-硝基苄基)吡啶1与取代苯甲酰溴2的季铵化反应，再与丙炔酸酯3发生1,3-偶极环加成，成功构建3-苯甲酰基-7-(4-硝基苄基)吲哚嗪-1-羧酸乙酯骨架(4a-g)，双酯衍生物4h-i则引入4-溴苯甲酰基与1,2-双羧酸乙酯结构。

【生物活性】化合物4c(氟取代)和4e(氯取代)表现出最强杀幼虫活性(65.56%死亡率)，虽低于Temephos标准品，但分子对接显示其与4JBV(黄素单加氧酶)和6ARY(谷胱甘肽S-转移酶)的结合自由能分别为-8.2/-7.9 kcal/mol，优于Temephos的-7.1 kcal/mol。

【作用机制】分子动力学模拟证实4c-4JBV复合物在100 ns内RMSD波动<1.8?，关键氢键Tyr102...O=C持续存在。氟/氯原子的引入增强脂溶性(LogP 3.14-3.15)，促进生物膜渗透，这与高肠道吸收率(>94%)的预测结果一致。

【药代特性】SwissADME预测显示4c/4e无PAINS(泛活性干扰化合物)警报，CYP450抑制风险低，合成难度适中(3.14分)，适合结构优化。毒性预测显示其hERG抑制概率<0.3，优于传统杀虫剂。

该研究首次证实氟/氯取代吲哚嗪骨架对阿拉伯按蚊幼虫的显著杀灭作用，通过稳定靶蛋白相互作用与良好药代特性的结合，为抗疟媒介控制提供了新思路。特别是4c/4e作为先导化合物，其结构中的卤素原子与吲哚嗪平面共轭体系的协同效应，为后续开发克服耐药性的非拟除虫菊酯类杀幼虫剂奠定基础。未来研究可针对4JBV/6ARY靶点进行定向结构修饰，并开展体内药效验证。