甲氧苄啶与羧酸共晶盐中氢键导向的2D-3D超分子组装模式及其药学意义

本研究通过甲氧苄啶(tmp)与八种羧酸的中和反应，构建了2-11组分的多晶型盐体系，利用SC-XRD、IR等技术解析了其氢键网络和π-π堆叠等非共价作用，揭示了R22(8)/R32(8)超分子合成子在BCS II类抗生素固体形态优化中的关键作用，为改善药物溶解性提供了新策略。

　　

在药物研发领域，固体形态的精确调控直接关系到活性成分的溶解性、稳定性和生物利用度。甲氧苄啶(tmp)作为世界卫生组织基本药物清单中的关键抗生素，虽具有高效抗菌活性，却因属于生物药剂学分类系统(BCS) II类（高渗透性但低溶解性）药物，其临床应用受到限制。传统解决策略如盐型筛选和共晶工程虽能改善理化性质，但对tmp这类含二氨基嘧啶核和柔性三甲氧基苯结构的分子，其与不同羧酸协同构建的超分子组装规律仍缺乏系统性研究。

浙江的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表的工作，首次报道了tmp与八种羧酸通过质子转移形成的多组分晶体。通过溶剂挥发法获得S1-S8晶体后，采用单晶X射线衍射(SC-XRD)解析了其精确结构，结合红外光谱(IR)和元素分析(EA)验证了化学组成。研究发现所有晶体中tmp的嘧啶1-N位均发生质子化形成Htmp⁺，并通过电荷辅助N-H?O氢键与羧酸根构建环状双分子基元。这些基元进一步通过N-H?N或N-H?O等相互作用自组装成DADA/DDAA型四重氢键阵列，形成从一维链到三维网络的多样化拓扑结构。

材料与方法
研究选用3,4,5-三甲氧基肉桂酸(Htmcia)等八种含CH₃O/Cl/NO₂等官能团的羧酸，与tmp以1:1摩尔比在乙醇/水混合溶剂中反应。通过溶剂缓慢挥发获得单晶后，采用SC-XRD（Bruker D8 Venture衍射仪，Mo-Kα辐射）收集数据，SHELX程序解析结构。FT-IR光谱（4000-400 cm^-1）用于确认质子转移，熔点测定采用毛细管法。

讨论
晶体学数据显示，S2/S4/S6-S8中反转相关的双分子基元通过N-H?N氢键配对，未质子化环氮与4-氨基形成R₂²(8)合成子，而O原子桥接2-/4-氨基形成DADA阵列。S3/S5则缺乏碱基配对，4-氨基的N-H?O氢键导致DDAA型四聚体。值得注意的是，晶体堆积中CH₃-π/π-π等次级作用显著影响维度拓展，如S1中水分子参与构建(Htmp)₂⁺·(tmcia^-)₂·(Htmcia)₂·5H₂O的11组分超分子。

结论
该研究不仅拓展了tmp共晶盐的结构数据库，更通过超分子合成子工程揭示了：1）羧酸取代基差异可调控R₂²(8)/R₃²(8)出现频率；2）CH-O/π-π等弱相互作用对高维结构稳定的贡献；3）为BCS II类药物固体形态设计提供了"氢键编码"新思路。Zhaozhi Li等的工作表明，通过精准控制非共价相互作用网络，可实现从分子到宏观药物性能的跨尺度调控，这对开发新型抗生素复合制剂具有重要指导价值。