难溶性药物不同制剂中“溶解态”药物成分的解析：采样方法、机制阐释与体内外相关性研究

为解决难溶性药物制剂开发中溶解态成分的复杂区分问题，研究人员通过五种采样方法（原位二阶导数紫外光谱、台式离心、过滤、纳滤和微透析）对比四种艾莫德斯（emodepside）制剂的体外两阶段溶出行为，揭示了药物亚微米颗粒、胆盐胶束结合及过饱和/沉淀的相互作用机制。研究发现微透析和纳滤最能反映人体口服生物利用度，为制剂开发提供了更精准的体外预测工具。

　　

在药物研发领域，难溶性药物（BCS II/IV类）的口服生物利用度提升一直是巨大挑战。尽管通过无定形固体分散体（ASD）、胶束增溶等“赋能制剂”可提高表观溶解度，但溶解态药物成分的复杂性（如分子溶解态、胶束结合态或亚微米颗粒）常导致体外数据与体内疗效脱节。例如，表面活性剂制剂阿来替尼（alectinib）的溶解度提升反而伴随生物利用度下降，凸显了传统检测方法的局限性。

为破解这一难题，德国Bayer AG与学术团队合作，以抗寄生虫药艾莫德斯（emodepside，分子量1119 g mol^?1，pKa 5-6）为模型药物，对比了四种制剂（结晶片、pH依赖型HPMCAS-ASD片、pH非依赖型PVPVA片、PEG₄₀₀溶液）在两阶段胃肠模拟溶出中的行为。研究创新性地同步应用五种采样技术：原位二阶导数紫外光谱（全成分检测）、台式离心（>100 nm颗粒）、0.45 μm过滤（截留大胶束）、20 nm纳滤（捕获小胶束）和微透析（仅分子溶解态），结合IVIVC分析评估生物预测性。

关键方法

1. 两阶段溶出实验：模拟胃（FaSSGF）到肠（FaSSIF/FeSSIF）的pH转移，测试5/15-20 mg剂量。
2. 多维度采样：五种技术同步监测时间-浓度曲线，区分不同溶解态。
3. IVIVC验证：对比各方法数据与已发表的人体药代动力学结果。

结果与讨论

3.1 采样方法的特异性
微透析仅检测分子溶解态，而纳滤额外捕获20 nm以下胶束（如胆盐/磷脂混合胶束）。传统过滤和离心则包含盘状大胶束（~50 nm）和亚微米无定形颗粒。二阶紫外光谱因无法区分成分类型，与体内相关性最差。

3.2 制剂依赖性行为

• ASD制剂：HPMCAS片在肠相快速释放形成亚微米颗粒，维持分子溶解态浓度高于结晶片3倍，与微透析数据高度吻合。
• PVPVA片：pH非依赖特性导致胃相早期沉淀，但肠相重组为胶束结合态，纳滤数据更接近体内暴露量。
• PEG溶液：直接分子分散但易被胆盐胶束包裹，离心与过滤高估生物可利用分数。

3.3 IVIVC排名
微透析（R²=0.92）和纳滤（R²=0.87）显著优于传统方法，证实分子溶解态浓度是吸收的关键驱动力。

结论
该研究首次系统论证了采样方法对制剂性能评价的决定性影响：

1. 机制层面：揭示了ASD制剂中“亚微米颗粒-分子溶解态”的动态平衡是维持过饱和的关键。
2. 应用价值：微透析可作为早期筛选赋能制剂的黄金标准，而纳滤适用于工业化质量控制。
3. 行业意义：为BCS II/IV类药物的理性开发提供了方法论框架，避免因检测偏差导致的临床失败。

论文发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为全球制药行业提供了从方法学到临床转化的完整解决方案。