光敏剂Soranjidiol的光化学机制与互变异构作用：单双光子光动力治疗的计算化学研究

本研究针对当前光动力疗法(PDT)中金属基光敏剂存在的溶解性差、暗毒性等问题，探索了天然蒽醌类化合物Soranjidiol作为新型有机光敏剂的潜力。通过密度泛函理论(DFT)、含时密度泛函理论(TD-DFT)和分子动力学模拟，系统研究了其中性和阴离子形态的光物理性质、DNA嵌入能力及三重态动力学。研究发现该化合物在生理pH下以57:43比例共存两种形态，单光子吸收峰分别位于446.4nm和564.3nm，双光子吸收截面达67.8-149.8 GM，三重态寿命长达微秒级，展现出良好的光动力治疗应用前景。

　　

在癌症治疗领域，光动力疗法(PDT)以其精准的"分子手术刀"特性备受关注。然而当前临床使用的钌/铱等金属基光敏剂面临诸多挑战：水溶性差、生产成本高昂（如Tookad?单瓶售价达3761英镑）、体内清除缓慢等问题制约着PDT的广泛应用。与此同时，天然产物中具有光活性的蒽醌类化合物（如芦荟大黄素）展现出独特优势，但其作用机制尚未完全阐明。这促使科研人员将目光转向结构相似的Soranjidiol——一种从茜草科植物中分离的蒽醌衍生物，前期研究显示其具有产生单线态氧的能力，但系统性的光物理特性和分子机制研究仍属空白。

为填补这一知识空白，研究人员采用多层次计算化学方法对Soranjidiol展开系统研究。通过CREST软件构建初始分子构型，采用GFN2-xTB方法优化几何结构；运用PBE0/6-311+G(d,p)理论水平计算酸解离常数(pK_a)；利用O3LYP/ma-def2-TZVP/D4方法研究光物理性质；通过B3LYP/aug-cc-pVDZ理论评估双光子吸收特性；最后采用AMBER力场进行100ns分子动力学模拟研究DNA嵌入行为。

在酸-碱平衡方面，研究发现生理pH下Soranjidiol以中性(Srj)和单阴离子(Srj^-)形式存在（比例57:43），首次去质子化发生在C6位(pK_a=7.53)。这种平衡状态直接影响其溶解性、膜通透性和生物分子相互作用能力。

光吸收特性研究显示，中性形态在446.4nm处呈现最大单光子吸收峰，阴离子形态则在564.3nm处出现红移峰，均属于nπ→π*跃迁。特别值得注意的是，双光子吸收截面在治疗窗口(780nm以上)达到67.8 GM（中性）和149.8 GM（阴离子），这一数值虽低于芦荟大黄素，但仍显示出良好的深层组织治疗潜力。

激发态动力学研究发现复杂的三重态形成路径：中性形态经历快速的质子转移（15-20fs）和α/β互变异构，最终形成长寿命(1.39s)的T₁^β态；而阴离子形态主要通过荧光(46.6%)和内转换(31.2%)衰减，仅22.2%通过系间窜越形成短寿命(1.57μs)的T₁^α态。这种差异导致中性形态更倾向III型光毒性（直接与生物分子作用），阴离子则偏向I型机制（产生活性氧自由基）。

DNA嵌入研究表明，中性形态对AT-TA位点具有最强亲和力(ΔG=-10.3kcal/mol)，结合常数达1.83×10⁷ M^-1；而阴离子仅能微弱结合CG-GC位点(ΔG=-2.1kcal/mol)。非共价相互作用分析揭示这种结合主要依赖π-π堆积作用。值得注意的是，嵌入后DNA的吸收光谱发生显著改变，在400-700nm区间出现新吸收峰，提示可能增强核酸的光敏感性。

该研究首次从理论层面系统阐明了Soranjidiol作为单/双光子光敏剂的作用机制，为开发新型蒽醌类光敏剂提供了重要理论依据。特别值得关注的是，研究揭示了互变异构在调控三重态寿命中的关键作用——中性形态通过复杂的质子转移网络获得超长寿命(秒级)，这一发现为设计长寿命有机光敏剂提供了新思路。虽然其光活性略逊于芦荟大黄素，但研究提出的结构修饰策略（如引入推-拉电子基团）有望显著提升其双光子吸收性能。这些发现不仅丰富了光敏剂作用机制的理论认知，也为开发低成本、高效率的金属替代型光敏剂指明了方向。