达格列净通过NRF2介导的谷胱甘肽合成抑制心肌铁死亡改善2型糖尿病心肌病

【编辑推荐】为解决2型糖尿病心肌病（DCM）中铁死亡（ferroptosis）的致病机制问题，青岛大学附属青岛市立医院团队开展达格列净（DAPA）干预研究，发现其通过上调NRF2/SLC7A11/GPX4通路恢复谷胱甘肽代谢，显著抑制心肌铁死亡并改善心功能，为DCM治疗提供新靶点。

　　

糖尿病已成为全球健康危机，预计到2045年患者将达7亿。其中2型糖尿病心肌病（DCM）是导致心衰和死亡的主要原因，但现有治疗手段有限。近年研究发现，铁死亡（一种铁依赖的程序性细胞死亡）在DCM进展中起关键作用，然而其调控机制尚不明确。达格列净（DAPA）作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）虽具心血管获益，但其是否通过调控铁死亡改善DCM仍是未解之谜。

青岛大学附属青岛市立医院团队在《Life Sciences》发表研究，通过自发糖尿病GK大鼠模型和高糖刺激的H9C2心肌细胞实验，结合蛋白质组学、AAV9介导的基因操作及药理学干预，首次揭示DAPA通过激活NRF2（核因子E2相关因子2）上调谷胱甘肽合成关键蛋白SLC7A11（溶质载体家族7成员11）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4），从而抑制心肌铁死亡的分子机制。

关键技术包括：1）自发糖尿病GK大鼠模型构建与心脏功能评估；2）蛋白质组学分析心肌铁死亡特征；3）心肌特异性AAV9-Nrf2过表达；4）铁死亡诱导剂（erastin）和抑制剂（ferrostatin-1）的药理学验证；5）H9C2细胞模型中基因沉默（siRNA-Nrf2/Gpx4）和高糖应激实验。

Dapagliflozin ameliorates cardiac remodeling, cardiac function and myocardial ferroptosis in spontaneous type 2 diabetes
研究发现糖尿病GK大鼠心肌存在典型铁死亡特征：Fe²⁺/Fe³⁺沉积增加、丙二醛（MDA）介导的脂质过氧化升高及线粒体结构异常。DAPA治疗（5 mg/kg/d）显著改善心脏重构和功能，同时上调NRF2、FTH-1（铁蛋白重链1）等铁死亡调控蛋白。

Discussion
研究证实DAPA通过NRF2依赖的谷胱甘肽合成途径抑制铁死亡：1）NRF2过表达可模拟DAPA效应；2）erastin诱导的铁死亡可被DAPA逆转；3）高糖环境下NRF2或GPX4基因沉默会抵消DAPA保护作用。该发现不仅阐明SGLT2i心血管获益的新机制，更将NRF2确立为DCM治疗的潜在靶点。

意义
这项研究首次在自发糖尿病模型中系统论证DAPA通过NRF2-GPX4轴抑制铁死亡的级联反应，为临床转化提供理论依据。NRF2调控网络的揭示，为开发针对糖尿病心肌病铁死亡的新型干预策略开辟了道路。