综述：靶向成纤维细胞活化蛋白α的蛋白质类放射性药物研究进展

这篇综述系统总结了靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）的蛋白质类放射性药物（包括单克隆抗体、抗体片段和单域抗体）近40年的研究进展，重点探讨了其在癌症诊断（PET/SPECT成像）和靶向放射治疗（如177Lu/225Ac标记）中的潜力，并分析了FAP在肿瘤微环境（TME）中的生物学作用及临床转化挑战。

　　

背景

成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）是一种在良性组织中低表达但在多种病理状态（尤其是癌症）中过度表达的丝氨酸蛋白酶。作为肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的标志物，FAPα通过参与细胞外基质（ECM）重塑、促肿瘤信号通路（如PI3K/AKT、RAS/ERK）和免疫抑制微环境形成，与肿瘤进展和不良预后显著相关。

抗体类放射性药物的开发

1986年Rettig团队首次开发出鼠源F19单抗，其放射性标记版本[¹³¹I]I-F19在结直肠癌肝转移模型中显示出9:1的肿瘤-血清比。后续人源化抗体sibrotuzumab虽改善了免疫原性，但仍存在剂量依赖性清除问题。近年来，新型抗体如ESC11（¹⁷⁷Lu标记）和PKU-525（²²⁵Ac标记）通过优化内化效率，在黑色素瘤和乳腺癌模型中实现了显著肿瘤抑制。

单域抗体的突破

源自骆驼科动物的单域抗体（sdAb/VHH）因其小分子量（15 kDa）和高组织穿透性成为研究热点。例如：

• [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-4AH29可在1小时内实现FAP⁺肿瘤的PET显像
• [²²⁵Ac]Ac-DOTA-4AH29分次给药方案使骨转移模型生存期延长至61天
• 预靶向策略（4AH29-TCO联合[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-PEG7-四嗪）将肾脏吸收剂量降低8.5倍

挑战与展望

当前局限性包括：

1. FAP在正常组织（如胰腺α细胞）的基底表达可能引发脱靶效应
2. 放射性核素（如²²⁵Ac）的子体滞留导致肾毒性
3. 工程化细胞模型与临床肿瘤异质性的差异

未来方向聚焦于：

• 机器学习辅助的抗体设计
• 双特异性抗体开发
• 联合免疫检查点抑制剂治疗

该领域正从单纯的显像工具向"诊疗一体化"（theranostics）范式转变，为突破实体瘤治疗瓶颈提供了新思路。