组胺能神经传递通过调控CORT/CREB/BDNF通路加剧小鼠创伤后应激性焦虑

本研究针对创伤后应激障碍(PTSD)中组胺能系统调控焦虑的机制空白，通过单次延长应激(SPS)模型，首次揭示中枢组胺通过H1/H2受体增强焦虑行为，伴随皮质酮(CORT)升高及CREB/BDNF表达抑制。该发现为PTSD的组胺靶向治疗提供新依据。

　　

创伤后应激障碍(PTSD)是一种由严重心理创伤引发的精神疾病，患者常表现出持续性焦虑、记忆障碍和过度警觉等症状。尽管目前治疗手段多样，但约30%患者对现有疗法反应不佳。近年来，神经科学界逐渐注意到组胺(histamine)这种古老神经递质在情绪调控中的复杂作用——它既能通过H₁受体产生促焦虑效应，又能通过H₃受体发挥缓解作用。更引人深思的是，临床观察发现PTSD患者脑内组胺水平异常，但这一现象究竟是病因还是结果？组胺系统如何与应激激素、神经营养因子形成调控网络？这些问题成为解开PTSD神经机制的关键谜题。

为回答这些问题，来自国内的研究团队在《Neuropharmacology》发表了一项开创性研究。他们采用单次延长应激(SPS)这一经典PTSD动物模型，结合中枢给药和行为学评估，首次系统阐明了组胺能神经传递通过H₁/H₂受体-CORT-CREB/BDNF通路加剧创伤后焦虑的完整机制。研究发现不仅填补了应激神经生物学领域的理论空白，更揭示了抗组胺药物老药新用的治疗潜力。

研究主要运用了四项关键技术：1) 小鼠SPS建模（含2小时束缚应激和20分钟强迫游泳）；2) 侧脑室(i.c.v.)微量注射组胺能药物（包括组胺前体L-组氨酸、H₁激动剂FMPH等8种干预药物）；3) 明暗箱(LDB)焦虑行为测试；4) 多脑区ELISA检测（全脑、前额叶皮层、杏仁核和海马中CORT、CREB和BDNF水平）。

SPS诱导焦虑样行为
通过LDB测试发现，SPS处理使小鼠在明箱停留时间减少47%，穿梭次数降低62%，同时伴随全脑组胺水平升高210%。这表明SPS成功模拟了PTSD的核心症状。

组胺能药物调控焦虑
激动组胺H₁/H₂受体使SPS小鼠焦虑行为恶化，而拮抗剂西替利嗪(H₁)和雷尼替丁(H₂)完全逆转应激效应。有趣的是，H₃反向激动剂硫丙咪胺仅部分改善焦虑，提示不同受体亚型存在功能分化。

神经生化改变
SPS引发CORT水平在杏仁核升高3.2倍，同时前额叶皮层BDNF降低58%。组胺激动剂进一步加剧这种失衡，而H₁/H₂拮抗剂使各脑区CREB/BDNF恢复至基线水平，证实组胺通过调控HPA轴-神经营养因子网络影响焦虑。

讨论与意义
该研究首次绘制出"组胺-H₁/H₂受体-CORT-CREB/BDNF"的完整信号通路，解释了临床观察到的抗组胺药物改善PTSD症状的现象。特别值得注意的是，研究发现H₁拮抗剂西替利嗪在0.1μg超低剂量下即产生显著疗效，这为开发新型靶向制剂提供了剂量参考。从转化医学角度看，该成果提示临床常用的H₂受体阻断剂（如雷尼替丁）或可被重新定位为PTSD的应急干预药物。研究也存在局限，如未解析组胺神经元特异性激活的影响，这将是未来光遗传学研究的方向。

这项由Vaishnav VAD和Jain NS领衔的工作，不仅为理解PTSD的神经化学基础提供了新视角，更开创性地将组胺能调控与神经可塑性变化相联系。其发现可能改变现有PTSD治疗格局——从单纯控制症状转向靶向修复神经损伤，标志着精神疾病治疗理念的重要转变。