靶向CXCR4和TRPV1的α-芋螺毒素G1：基于计算生物学和网络药理学探索胶质母细胞瘤治疗新策略

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)高复发率与治疗耐药性难题，通过计算生物学手段筛选海洋肽类α-conopeptide GI的潜在靶点，发现其可特异性结合CXCR4(ΔG: ?10.7 kcal/mol)和TRPV1(ΔG: ?9.3 kcal/mol)，抑制肿瘤血管生成与干细胞自我更新，为开发靶向GBM干细胞(GSCs)的新型多肽药物提供理论依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期仅16个月，5年存活率不足10%。这种"癌中之王"的恐怖之处在于其干细胞样细胞(GSCs)具有自我更新、免疫逃逸和耐药特性，如同肿瘤的"种子库"，导致常规治疗后的高复发率。当前标准疗法——替莫唑胺联合放疗面临严峻挑战，迫切需要靶向GSCs的新型策略。

SRM药学院的研究团队将目光投向海洋生物宝藏，从地理锥螺(Conus geographus)毒液中提取的α-conopeptide GI进入研究视野。这种含13个氨基酸、具有独特二硫键结构的多肽，原本是自然界中精准麻痹鱼类的"分子武器"。研究人员通过计算生物学与实验验证相结合的策略，揭示其抗GBM机制：不仅能阻断肿瘤血管生成的关键受体CXCR4，还能调控机械敏感离子通道TRPV1，形成"双靶点狙击"效应。

研究采用四大关键技术：1) 通过Swiss Target Prediction和PharmMapper预测100个潜在靶点；2) 基于DisGeNET和STRING数据库构建蛋白互作网络，筛选出CXCR4(度值31)和TRPV1(度值29)为核心靶点；3) 采用ClusPro和Schr?dinger进行分子对接，证实α-conopeptide GI与靶点的强结合力；4) 通过分子动力学模拟验证复合物稳定性(RMSD 1-3?)。

【Potential Targets of α-conopeptide GI】
通过PubChem获取α-conopeptide GI的3D结构(C₅₅H₈₀N₂₀O₁₈S₄)，Swiss Target Prediction预测其可能干预癌症通路、IL-17信号等关键途径。毒性分析显示该多肽安全性良好，Ramachandran图验证其结构稳定性(PDB 1NOT)。

【Identification of Structure Through Pubchem】
质谱分析确认该肽分子量为1422.615 g/mol，独特的三角形三维构象带有正电荷顶点，这种结构特征赋予其与神经血管靶标的高亲和力，可能通过阻断nAChR(烟碱型乙酰胆碱受体)类似机制干扰肿瘤微环境。

【Discussion】
研究发现α-conopeptide GI通过双重机制发挥作用：一方面靶向CXCR4-CXCL12轴，抑制GSCs的迁移和血管拟态形成；另一方面调控TRPV1介导的钙信号，诱导肿瘤细胞凋亡。分子动力学显示复合物RMSF波动值稳定在2.5?内，证实结合构象的生理稳定性。

这项研究的重要意义在于：首次系统揭示海洋多肽α-conopeptide GI抗GBM的分子机制，其"双靶点"特性可同步阻断肿瘤干细胞增殖和血管生成两大恶性进程。相比传统化疗药物，这种源自自然界的多肽具有特异性高、毒性低的优势，为开发靶向GSCs的下一代抗GBM药物提供全新思路。研究团队指出，后续需开展动物实验验证其体内药效，并优化给药方式以突破血脑屏障限制。该成果发表于《Neuroscience》，为海洋药物开发与神经肿瘤学的交叉研究树立了典范。