ATF3介导高盐饮食加剧缺血性脑卒中损伤的机制及θ波爆发刺激的治疗潜力

本研究针对高盐饮食(HSD)加剧急性缺血性脑卒中(AIS)损伤的临床难题，通过整合生物信息学分析和实验验证，首次揭示ATF3作为HSD-AIS联合损伤的关键生物标志物，并证实间歇性θ波爆发刺激(iTBS)可通过下调ATF3表达发挥神经保护作用，为临床干预提供了新靶点。

　　

在全球范围内，脑卒中已成为威胁人类健康的"头号杀手"，其中急性缺血性脑卒中(AIS)占比高达87.5%。随着人口老龄化加剧，预计到2050年卒中相关死亡率将激增50%。令人担忧的是，高盐饮食(HSD)这一全球性健康隐患已被确认为卒中重要风险因素，但临床上仍缺乏有效手段识别和干预HSD导致的AIS损伤加剧。更棘手的是，约30%的AIS患者存在长期高盐摄入习惯，这种"隐形杀手"不仅通过高血压途径，更能直接加剧脑损伤，其机制却长期未明。

针对这一临床困境，来自中国的研究团队开展了一项创新性研究。他们发现，当高盐饮食遇上脑卒中，小胶质细胞中一个名为ATF3的基因会异常活跃，就像"危险信号灯"般预示着更严重的脑损伤。而令人振奋的是，临床上用于康复治疗的θ波爆发刺激技术(iTBS)能有效关闭这个危险信号，为患者带来新的治疗希望。这项突破性成果发表在《Neuroscience》上，为临床实践提供了重要指导。

研究团队采用多组学整合分析策略：首先通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选MCAO小鼠模型早期缺血相关核心基因；结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)鉴定高盐饮食诱导的差异表达小胶质细胞基因(DEMGs)；随后在OGD/R细胞模型和MCAO动物模型中验证ATF3表达；最后评估iTBS干预对ATF3的调控作用。

【数据收集与微阵列数据处理】研究整合GSE137595(30分钟MCAO模型)、GSE174574(MCAO单细胞数据)和GSE199459(HSD模型)三个GEO数据集，构建了完整的分析框架。

【筛选MCAO小鼠早期缺血相关核心基因】WGCNA分析鉴定出244个早期缺血相关基因，其中ATF3在MEturquoise模块中与缺血相关性最高(相关系数0.7)，提示其可能是AIS早期响应的关键调控因子。

【ATF3可能被HSD上调】生物信息学交叉分析发现ATF3是连接HSD与AIS的关键节点，在两种病理条件下均显著上调，且与细胞凋亡通路密切关联。

【ATF3可被HSD上调】实验验证显示，OGD/R处理的BV2细胞中ATF3 mRNA表达升高11.7倍(t₍₁₆₎=11.70,P<0.0001)，高盐刺激进一步使表达量提升57.8倍(t₍₁₆₎=57.80,P<0.0001)。动物实验也证实HSD显著增加MCAO小鼠海马区ATF3阳性小胶质细胞数量。

【讨论】该研究首次系统阐明了ATF3作为HSD加剧AIS损伤的分子标志物，其机制涉及HSD诱导的小胶质细胞凋亡。更具临床价值的是，研究发现iTBS能特异性下调ATF3表达，这种非侵入性神经调控技术为临床转化提供了可行方案。研究不仅填补了HSD-AIS相互作用机制的认识空白，更开创了"生物标志物指导下的精准神经调控"治疗新模式，对改善高盐摄入人群的卒中预后具有重要指导意义。