乳酸淀粉杆菌胞外囊泡通过肠-乳腺轴调控乳腺铁死亡改善哺乳功能的研究

本研究针对氧化应激导致的哺乳期乳腺功能下降问题，通过多组学分析和动物模型验证，揭示了乳酸淀粉杆菌(L.amylovorus)及其胞外囊泡(BEVs)通过递送油酸(oleic acid)调控乳腺上皮细胞铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究发现BEVs中富含的单不饱和脂肪酸(MUFAs)可增强细胞抗氧化能力，显著改善乳汁脂肪合成，为临床干预哺乳障碍提供了新策略。

　　

哺乳期是母婴健康的关键阶段，但氧化应激常导致哺乳功能下降这一临床难题。近年研究发现肠道菌群与宿主氧化应激密切相关，然而菌群如何远程调控乳腺功能的机制仍是未解之谜。更值得注意的是，铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式在生殖系统疾病中的作用逐渐被认识，但其在哺乳障碍中的角色尚不明确。这些科学问题的解答，对于开发改善哺乳功能的新策略具有重要意义。

华南农业大学的研究团队在《npj Biofilms and Microbiomes》发表的研究，首次揭示了乳酸淀粉杆菌(Lactobacillus amylovorus)通过分泌富含油酸的胞外囊泡(bacterial extracellular vesicles, BEVs)，经肠-乳腺轴缓解氧化应激诱导的乳腺铁死亡，从而改善哺乳功能的全新机制。研究采用母猪临床队列分析结合小鼠模型，通过16S rRNA测序、脂质组学、透射电镜等技术，证实L.amylovorus BEVs能将保护性脂质递送至乳腺组织，为菌群-器官远程调控提供了直接证据。

研究首先通过63头母猪队列发现，高氧化应激(HOS)组母猪乳汁脂肪含量显著降低，伴随乳腺细胞铁死亡标志物PTGS2上调而GPX4下调。16S测序显示低氧化应激(LOS)组肠道菌群中乳酸菌属丰度更高，尤其L.amylovorus与乳汁脂肪合成呈正相关。通过粪菌移植实验证实，LOS菌群可改善哺乳小鼠的乳腺发育和幼崽生长，降低乳腺组织MDA水平，上调ACACA、FASN等脂肪合成关键酶表达。

为明确关键菌种，研究人员筛选发现L.amylovorus上清对氧化应激诱导的HC11细胞铁死亡缓解效果最佳。通过GW4869抑制BEVs分泌后，L.amylovorus的保护作用显著减弱，提示BEVs是其功能主要载体。透射电镜显示BEVs直径约100nm，能有效被乳腺上皮细胞内化。脂质组学分析揭示BEVs中单不饱和脂肪酸(MUFAs)占比达49.74%，其中油酸(oleic acid)占MUFA总量的50.55%，显著高于其他乳酸菌。

机制研究发现，BEVs的脂质组分而非核酸或蛋白质发挥核心作用。油酸处理可显著降低细胞ROS和脂质过氧化(LPO)，促进脂滴形成，且不改变铁死亡相关基因表达。动物实验证实，腹腔注射Dil标记的BEVs能在12小时内抵达乳腺组织，显著改善氧化应激小鼠的哺乳性能，使幼崽胃内乳凝块增大34.7%，乳汁脂肪含量提高28.3%。

这项研究创新性地揭示了肠-乳腺轴调控的新范式：L.amylovorus通过BEVs将油酸递送至乳腺组织，通过置换细胞膜中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)，降低膜流动性及氧化敏感性，从而抵抗铁死亡。这不仅阐明了菌群远程调控器官功能的具体物质基础，也为临床干预哺乳障碍提供了新思路——以菌群衍生BEVs为靶点的微生态干预策略，可能比传统益生菌更精准有效。

研究还提出了若干值得深入探讨的科学问题：BEVs穿越肠屏障的具体机制、油酸在乳腺细胞中的代谢命运、以及不同菌株BEVs的组成差异等。这些发现为理解微生物-宿主互作开辟了新视角，提示微生物囊泡可能是跨器官通讯的"通用语言"。未来研究可进一步优化BEVs的给药途径和剂量，推动其向临床应用转化。