基于机器学习与10-miRNA标志物组的早发性结直肠癌长期复发预测模型：ENCORE多中心研究

本研究针对早发性结直肠癌（EOCRC）患者术后复发风险预测的临床难题，开发了基于10种microRNA（miRNA）标志物组和XGBoost机器学习算法的ENCORE组织检测技术。通过国际多中心队列（n=177，随访>1000人年）验证，该模型显著区分高低风险患者（5年RFS差异达58%，p<0.0001），可减少37%过度治疗并实现81.8%预测准确率，为年轻CRC患者个体化随访策略提供分子依据。

　　

研究背景与意义
近年来，50岁前确诊的早发性结直肠癌（EOCRC）发病率以每年2%的速度攀升，已占新发CRC病例的15-20%，成为美国年轻男性癌症死亡的首要原因。与晚发性患者相比，EOCRC幸存者面临更高的术后复发风险（部分迟发复发超过5年），但现有临床指南对是否加强监测仍存争议。传统基于临床分期的预测方法存在明显局限：约25%的I/II期患者会经历复发，而部分III期患者可能被过度治疗。这种不确定性给年轻患者带来长期心理负担和医疗资源浪费，亟需开发精准的分子预测工具。

研究设计与方法
由美国贝勒医学院Ajay Goel团队领衔的国际合作组，在EDRN（Early Detection Research Network）框架下开展了三阶段研究：

1. 标志物发现：对20例II-III期EOCRC患者的FFPE组织进行小RNA测序，筛选出35个差异表达miRNA，经LASSO-Cox回归和AUC分析锁定10个核心标志物（如hsa-miR-365a-3p上调，hsa-let-7g-5p下调）；
2. 模型构建：在巴塞罗那医院队列（n=88）中建立XGBoost模型，通过SHAP值解析特征重要性，最终形成基于hsa-let-7g-5p等3个关键miRNA的RT-qPCR检测体系；
3. 独立验证：在日本三所大学队列（n=69）中确认模型效能，随访中位时间85.4个月。

主要研究发现
1. 10-miRNA标志物组的生物学特征
RNA-seq显示复发患者存在独特的miRNA表达谱，功能富集分析揭示这些分子共同调控TGFBR、VEGF等癌症相关通路。热图分析证实其表达模式与复发状态显著相关（图1C），而与临床分期等无关。

2. ENCORE模型的预测效能
在训练队列中，模型AUROC达90.1%（95%CI 83-97%），"高风险"组5年RFS仅34.4% vs 低风险组92.4%（p<0.0001）。SHAP分析显示hsa-let-7g-5p贡献度最显著（图2B），其低表达与不良预后强相关。值得注意的是，10年随访中低风险组仅1例复发（图3A）。

3. 跨种族验证结果
日本验证队列中，模型维持稳定性能：高风险组5年RFS为75% vs 低风险组100%（p=0.006），且OS差异随随访延长而扩大（10年差异23%，p=0.013）。多因素分析证实ENCORE评分是独立预后因子（HR 0.06，95%CI 0.01-0.34）。

4. 临床转化价值
决策曲线分析显示，在25%风险阈值下，ENCORE比单纯临床策略多捕获41%复发患者（图5A）。特别对I/II期患者，63%被归类低风险后可减少不必要的强化监测。

结论与展望
该研究首次建立EOCRC专用的长期复发预测模型，其创新性体现在：

1. 整合机器学习与表观遗传标志物，突破传统临床参数的预测瓶颈；
2. 10年超长随访数据证实分子分型对迟发复发的预测价值；
3. FFPE组织检测方案便于临床推广。
   局限性包括样本量有限和缺乏治疗交互分析。未来需在前瞻性试验中验证其指导辅助治疗决策的价值，并与循环肿瘤DNA（ctDNA）等技术联用。论文发表于《npj Precision Oncology》，为年轻CRC患者精准医学实践提供重要工具。