综述：视觉中的类视黄醇动力学：从视觉周期生物学到视网膜疾病治疗

这篇综述系统阐述了视觉色素再生机制及其在视网膜疾病治疗中的应用，深入解析了11-cis-视黄醛（11cRAL）的光依赖与非依赖再生途径（视觉周期），探讨了RPE65、RGR等关键靶点及Leber先天性黑蒙（LCA）、色素性视网膜炎（RP）等疾病的治疗策略，为开发基因编辑和小分子药物提供了理论依据。

　　

摘要

光感知始于维生素A衍生的视觉色素吸收光子，触发11cRAL的cis-trans异构化，进而激活视蛋白（opsin）信号传导。视觉的可持续性依赖于视觉色素的再生，其障碍可导致视网膜退行性疾病。近年来，针对视觉周期代谢阻断的疗法（如CRISPR/Cas9基因编辑和小分子药物）取得显著进展。

引言

高等生物通过视蛋白-11cRAL复合物将光信号转化为神经电信号。脊椎动物依赖视觉周期和光逆转两种策略再生11cRAL：前者通过RPE中的RPE65酶催化酯水解，后者利用RGR介导的光异构化。鱿鱼视网膜中同时存在这两种机制，提示其进化保守性。

经典（非光依赖）视觉周期

Kühne和Wald的研究揭示了视网膜色素上皮（RPE）在黑暗中对11cRAL再生的作用。RPE65将全反式视黄酯（atRE）转化为11cRAL，而ABCA4转运蛋白清除光毒性代谢物。该通路缺陷与LCA和STGD1（Stargardt病）密切相关。

11-cis-视黄醛的光逆转再生

锥细胞色素再生速度显著快于视杆细胞，暗示存在RPE65非依赖途径。RGR通过吸收长波长光子将atRAL直接异构化为11cRAL，这一机制在强光适应中起关键作用。

视觉周期障碍相关视网膜疾病

RPE65突变导致LCA，而ABCA4缺陷引发STGD1。异常视黄醛代谢产物（如A2E）的积累会诱发光感受器凋亡，其病理机制涉及氧化应激和溶酶体功能障碍。

治疗策略

1. 小分子药物：口服9-cis-视黄酸可绕过RPE65代谢阻断；
2. 基因治疗：AAV载体递送RPE65基因已获FDA批准；
3. CRISPR/Cas9：精准修复RP相关基因突变；
4. 视网膜假体：适用于终末期患者。

结论

视觉周期研究不仅揭示了光信号转导的分子基础，还为治疗视网膜退行性疾病提供了多模态干预靶点。未来需进一步探索锥细胞特异性再生机制及代谢毒性产物的清除策略。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献支持内容）