精神分裂症与双相情感障碍患者扣带回γ-氨基丁酸能中间神经元基因表达的细胞类型特异性减少

本研究针对精神分裂症(SZ)和双相障碍(BP)患者共享的神经认知缺陷，通过放射性原位杂交技术检测扣带回不同布罗德曼区(BA)中GAD67、PV、SST和VIP等中间神经元标志物的表达模式。研究发现前中扣带回皮层(aMCC)的BA24c'亚区在BP组呈现GAD67 mRNA降低，而SZ组在相同区域显示PV和VIP表达减少；在压后/外压皮层(RSC/ESC)，两组患者均存在PV表达下降。这些发现揭示了两种精神疾病在特定脑区既有独特又有重叠的转录特征，为理解其神经生物学机制提供了新视角。

　　

神经精神疾病的脑区特异性分子图谱
在探索精神分裂症(SZ)和双相障碍(BP)的神经生物学机制时，扣带回作为整合认知与情感的关键脑区备受关注。这个呈"C"形包裹胼胝体的皮层结构，通过前中扣带回(aMCC)与压后皮层(RSC)等亚区的协同运作，参与错误监测、空间记忆等高级认知功能。然而，神经影像学研究反复观察到患者在这些脑区的γ-氨基丁酸(GABA)能抑制系统异常，特别是与γ振荡密切相关的快速放电中间神经元功能紊乱。这些发现引出一个核心问题：不同精神疾病是否通过破坏特定脑区中特定类型中间神经元的分子程序，从而导致特征性的认知障碍？

为解答这个问题，由Pritzker神经精神疾病研究联盟支持的研究团队对72例死后脑样本进行了系统分析。通过比较健康对照(CTR)、SZ和BP三组在扣带回多个功能亚区的基因表达差异，研究揭示了疾病特异的分子指纹。相关成果发表在《Schizophrenia》期刊，为理解两种疾病的神经基础提供了新见解。

关键技术方法
研究采用放射性原位杂交(ISH)定量检测扣带回不同亚区的GAD67、PV、SST和VIP mRNA表达，样本来自UCI脑库保存的冷冻脑组织。通过混合模型分析光学密度值，控制pH值和冻存时间等协变量，比较三组在aMCC(BA32'、24c'、24ab')和dPCC/RSC/ESC(BAd23、BA30/29/26)的表达差异。

研究结果
健康对照的基因表达梯度
在对照组的aMCC区域，PV表达呈现明显的背腹梯度，BA24ab'显著低于BA32'和BA24c'。而在后部皮层，RSC/ESC的PV表达最为丰富，特别是BA29和BA26显著高于其他区域。这种固有表达模式为疾病相关变异提供了基准参照。

诊断特异的aMCC表达变化
BP患者在BA24c'表现出显著的GAD67表达降低，这与该区域在错误监测中的关键作用相呼应。SZ组则在相同区域出现PV减少，同时在所有aMCC亚区均显示VIP表达下降。值得注意的是，BA24ab'的VIP下调是SZ组独有的改变，可能与其恐惧处理异常相关。

后部皮层的共享异常
在RSC/ESC区域，两种疾病共同表现出PV表达缺陷：SZ组在BA30/29/26均显著降低，BP组则在BA29/26出现下降。此外，BP组在dPCC/RSC的SST表达呈现接近统计学意义的降低趋势，提示Martinotti细胞功能可能受损。

讨论与意义
这些发现描绘了一幅精细的疾病分子地图：在调控动作监控的aMCC区域，BP主要影响GABA合成酶GAD67，而SZ更多干扰PV+快发放中间神经元和VIP+去抑制回路；在涉及空间记忆的RSC/ESC区域，两种疾病共同破坏PV+细胞网络。这种既有分化又有重叠的模式，完美对应了临床观察到的认知症状谱系。

从网络视角看，aMCC的异常可能通过影响突显网络(SAN)与默认模式网络(DMN)的动态平衡，导致注意分配和错误监控障碍；而后部皮层的改变则可能削弱DMN介导的空间记忆处理。特别值得注意的是BA24ab'特异的VIP下调，这为解释SZ患者恐惧处理异常提供了分子线索。

研究也存在一定局限，如未能进行细胞密度计数以区分转录下调与神经元丢失。未来研究可结合单细胞测序等技术，进一步解析中间神经元亚群的精确改变。这些发现不仅深化了对精神疾病异质性的理解，更为开发靶向特定神经环路的干预策略指明了方向。