具有抗癌潜力的1,2,4-三唑双环戊二烯基配体同/异双核CpFe与CpRu配合物的设计与活性研究

研究人员针对癌症治疗中金属药物选择性不足的问题，设计合成了一种新型1,2,4-三唑桥联的双核金属配合物[(Cp)Fe(Cp)-CH(Tz)-(Cp)M(Cp)]（M=Fe/Ru）。通过1H/13C NMR、MS和X射线晶体学表征结构，发现异核配合物3b呈现Fe/Ru 1:1混合占位特性。体外实验显示其对HeLa、MCF-7和HT-29细胞系具有14-95 μM的IC50值，为多核金属抗癌剂开发提供了新思路。

　　

癌症作为全球第二大死因，每年导致960万人死亡，尤其困扰中低收入国家。尽管顺铂(cisplatin)等金属药物已应用于临床，但其选择性差和耐药性问题亟待解决。生物有机金属化学(bioorganometallic chemistry)的兴起为抗癌药物设计提供了新思路——通过金属-碳键的特殊电子效应和空间构型，可开发具有独特作用机制的化合物。其中，铁茂(ferrocene)和钌茂(ruthenocene)因其可调控的氧化还原特性和脂溶性备受关注，但传统单核配合物如Cp₂MCl₂(M=Ti/V/Nb)存在水溶液不稳定性缺陷。

发表在《Polyhedron》的这项研究创新性地采用"多核化(multinuclearity)"策略，将两个金属中心通过1,2,4-三唑(1,2,4-triazole, Tz)桥联，构建了同核铁(3a)和异核铁/钌(3b)双金属配合物。研究人员通过Schlenk技术无水合成，利用Al(OTf)₃催化前体[(Cp)Fe(Cp)-CH(OH)-(Cp)M(Cp)]与Tz的缩合反应，经硅胶柱层析纯化后，采用单晶X射线衍射、核磁共振(¹H/¹³C NMR)和质谱(MS)进行结构解析。

Reagents and methods
实验在氮气保护下进行，关键前体1a-b(酮类)和2a-b(醇类)参照文献改进合成。晶体结构测定使用Bruker D8 Venture衍射仪，细胞毒性测试选用HeLa(宫颈癌)、MCF-7(乳腺癌)和HT-29(结肠癌)三株细胞系，以MTT法测定IC₅₀并与顺铂对照。

Synthesis and characterization
X射线晶体学揭示3a呈现典型铁茂单元，而3b则显示Fe/Ru各50%占位的特殊混合结构，且两者均存在环戊二烯基(Cp)配体的无序排列。质谱数据证实3b仅存在[FeRu]⁺峰，未检测到[Fe₂]⁺或[Ru₂]⁺碎片，印证了异核结构的精准构建。

Conclusion
该研究成功实现了三唑桥联双金属配合物的可控合成，晶体学数据表明金属中心存在轻微四面体畸变。虽然活性(IC₅₀ 14-95 μM)暂未超越顺铂(0.33-22 μM)，但异核结构展现的协同效应为后续优化提供了重要模板。特别值得注意的是，这种"电子供体(铁茂)-受体(氰基)"组合模式，通过调节金属中心电子密度可能产生新的作用机制，为克服传统化疗药物耐药性开辟了新途径。

CRediT authorship contribution statement
Mario Mallea等研究者通过多学科协作，验证了多核策略在生物有机金属药物设计中的可行性。正如Jaouen团队开发的ferrocifen所示，将金属特性与有机药效团融合可产生"1+1>2"的效果。本研究首次将1,2,4-三唑骨架与双金属体系结合，其意义不仅在于特定化合物的活性数据，更在于建立了可扩展的平台技术——通过替换金属对(CpFe/CpRu/CpOs等)和有机桥联基团，有望系统探索结构-活性关系，最终开发出具有肿瘤靶向性的新一代抗癌药物。