系统生物学视角下的遗传性乳腺癌易感性机制解析及中药治疗潜力探索

本研究针对遗传性乳腺癌的基因易感性机制，通过整合GEO数据库的系统生物学分析和传统中药(TCM)网络药理学方法，鉴定出16个关键差异表达基因(DEGs)如ZEB1/FOXP1/BCL2等，发现中药成分白藜芦醇(resveratrol)和华蟾素(cinobufagin)可通过调控肿瘤凋亡、增殖通路发挥协同治疗作用，为精准医学提供了基因组学与替代医学整合的新范式。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其遗传性病例约15-20%与BRCA1/BRCA2基因突变相关，但仍有大量遗传风险无法用已知基因解释。随着二代测序技术的发展，越来越多的易感位点被发现，然而如何系统解析这些基因的协同作用机制，并开发针对性治疗策略，仍是当前研究的重大挑战。与此同时，传统中药(TCM)在调节肿瘤相关通路方面展现出独特潜力，但缺乏基因组学层面的作用机制阐释。

来自伊朗阿瓦士医科大学和塔布里兹医科大学的Elham Amjad与Babak Sokouti*研究团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表的研究，创新性地将系统生物学与中药网络药理学相结合。研究人员通过GEO2R分析GSE50567和GSE47862两个人类乳腺癌基因表达数据集，运用STRING构建蛋白互作网络(PPI)，采用CytoHubba插件的12种中心性算法鉴定关键靶点，并通过BATMAN-TCM平台筛选潜在中药调节剂。

系统搜索GEO数据库
筛选获得41例(GSE50567)和321例(GSE47862)样本数据集，使用Affymetrix芯片平台检测基因表达谱。通过设置差异表达阈值(logFC>2.0或0.1)，鉴定出112个共享差异表达基因(DEGs)。

蛋白互作网络构建

Cytoscape可视化分析显示108个节点和80条边，通过MCC、DMNC等算法鉴定出ZEB1、FOXP1、ETS1等16个枢纽基因。这些基因主要参与转录调控(GO:0006357)、凋亡过程(GO:0006915)等生物学过程。

富集分析结果
关键基因显著富集于前列腺癌通路(hsa05215)和AGE-RAGE糖尿病并发症通路(hsa04933)。分子功能分析显示其具有RNA聚合酶II特异性DNA结合活性(GO:0000978)，细胞定位主要存在于染色质(GO:0000785)和核质(GO:0005654)。

潜在中药鉴定

网络药理学分析发现土茯苓(Smilax glabra)和人参(Panax ginseng)等中药可调控BCL2、PTEN等11个关键基因。其中白藜芦醇(resveratrol)能同时靶向FOXO1、BCL2、PTEN和SMAD4基因，富集比达11.43；华蟾素(cinobufagin)对PTEN和FOXO1的调控作用尤为突出，富集比高达475.4。

这项研究的重要意义在于：首次系统鉴定了遗传性乳腺癌的非BRCA核心基因网络，揭示ZEB1通过ATM信号通路促进放疗抵抗、FOXP1参与雌激素受体(ER)信号调控等新机制。创新性地提出中药成分如白藜芦醇可通过抑制EMT过程逆转他莫昔芬耐药，华蟾素则通过激活p73通路诱导肿瘤细胞凋亡。为开发"基因标志物指导下的中西医结合疗法"提供了理论依据，特别适用于存在家族遗传史的高风险人群。但需注意，目前中药-基因互作预测主要基于计算模型，后续需要临床实验验证其安全性和协同治疗效果。