基于基因组网络分析的乙型肝炎生物标志物挖掘与功能验证

本研究通过整合六大数据平台的基因信息，运用GO/KEGG富集分析和蛋白质互作网络技术，筛选出IL-6、TNF、STAT3等10个HBV关键枢纽基因，为乙型肝炎的精准诊疗提供新靶点。研究人员创新性地采用CytoHubba算法鉴定出3个最具潜力的生物标志物，揭示了EBV感染通路与HBV的分子关联，为2030年消除HBV的全球目标提供理论支撑。

　　

在全球范围内，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是严峻的公共卫生挑战，约2.9亿慢性感染者面临肝硬化和肝癌风险。尽管世界卫生组织提出2030年消除HBV的目标，但现有诊断技术对早期感染和疾病进展预测仍存在局限。病毒cccDNA的持续存在和复杂免疫逃逸机制，使得迫切需要发现新的生物标志物来指导精准干预。

印度尼西亚国家研究与创新局等11家机构联合团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表研究，通过多组学整合分析揭示了HBV关键致病机制。研究人员从DisGeNET等六大权威数据库筛选495个HBV相关基因，采用STRING构建包含407个节点、3781条边的蛋白质互作网络，运用MCODE识别3个功能模块（评分16.7-10.4），最终通过CytoHubba交叉验证确定核心靶点。特别发现IL-6通过调控HBx蛋白影响病毒复制，TNF-α可破坏核衣壳稳定性，STAT3则经HBx/HBsAg双重激活参与肝癌发生。

关键技术包括：1）多数据库基因筛选（DisGeNET/GWAS Catalog等）；2）WebGestalt进行GO/KEGG富集分析（FDR<0.05）；3）STRING构建PPI网络（置信度>0.7）；4）Cytoscape的MCODE模块识别；5）CytoHubba枢纽基因分析（MNC/degree/closeness算法）。

【HBV相关基因鉴定】从六大数据平台获得495个基因，经严格筛选标准（如DisGeNET置信度>0.3）确保数据可靠性，建立迄今最全面的HBV基因集。

【PPI网络与枢纽基因】网络分析显示IL-6、TNF、STAT3位居互作中心，其中STAT3在Jak-STAT通路中与30个EBV感染相关基因交叉，提示病毒协同感染机制。模块分析发现Cluster 1（28节点）与免疫应答密切关联。

【功能富集分析】GO分析揭示基因显著富集于"免疫效应过程"（BP）、"MHC II类复合体"（CC）和"肽抗原结合"（MF）。KEGG显示EBV感染通路最显著（含30基因），HBV与IBD通路存在分子交叉。

【讨论与结论】该研究突破性地将IL-6、TNF、STAT3确立为HBV顶级生物标志物：①IL-6血清水平与疾病严重度正相关，可通过抑制Enh1调控区降低cccDNA；②TNF-α能通过HLA-II分子清除抗原；③STAT3经HBx蛋白激活后影响10余条癌症通路。这些发现为开发靶向治疗（如IL-6阻断剂）和预后监测体系提供分子基础，推动实现WHO 2030消除目标。未来需开展多中心临床验证，特别是STAT3抑制剂在预防HBV-HCC转化中的应用价值。