耦合石英晶体微天平与表面增强拉曼散射的双模态适体传感器设计与小分子分析物检测研究

为解决小分子分析物检测中传统单模态传感器的局限性，法国国家研究局资助团队创新性地将石英晶体微天平（QCM-D）与表面增强拉曼散射（SERS）技术集成于纳米结构金电极，成功构建双模态适体传感器。该研究以链霉素（STR）为模型，实现结合动力学（KD=23±4 nM）与核酸构象变化的同步解析，为食品药物残留监测提供新方法。

　　

抗生素残留检测一直是食品安全领域的重大挑战。以链霉素（streptomycin, STR）为代表的氨基糖苷类抗生素，虽能有效治疗奶牛乳腺炎，但其在乳制品中的残留可能引发消费者过敏或耐药性风险。欧盟已制定严格限量标准（牛奶200 μg/kg，肉类500 μg/kg），但现有检测方法多依赖抗体识别或复杂前处理，难以兼顾灵敏度与分子特异性信息。更棘手的是，小分子靶标（如STR分子量仅581 Da）在传统石英晶体微天平（Quartz Crystal Microbalance with Dissipation monitoring, QCM-D）检测中信号微弱，而表面增强拉曼散射（Surface Enhanced Raman Scattering, SERS）技术虽能提供分子指纹图谱，却缺乏质量变化信息。如何整合这两种技术的优势，成为生物传感器设计的突破口。

法国国家研究局（ANR）与奥地利科学基金（FWF）联合资助的跨国团队在《Sensors and Actuators B: Chemical》发表创新成果。研究团队由Souhir Boujday和Jakub Dostalek领衔，设计出全球首个QCM-D/SERS双模态传感器芯片，通过电子束光刻技术在商业石英晶体表面构建周期性金纳米柱阵列（见图1），成功实现对STR适体结合过程的原位监测。该工作不仅测得23±4 nM的高亲和力（较原适体提升5.7倍），更首次揭示STR诱导的DNAGC碱基堆叠构象变化，为小分子检测提供全新范式。

关键技术包括：1）电子束光刻制备50 nm高金纳米柱阵列以协同增强SERS信号与QCM灵敏度；2）优化硫醇化DNA适体与PEG混合自组装层构建策略；3）开发同步采集声学（QCM-D频率/耗散）与光学（SERS位移/强度）信号的流体控制系统。

Bimodal sensor chip design
研究团队在100 nm金膜上制备周期600 nm、直径200 nm的金纳米柱阵列（SEM证实均一性）。该设计通过局域表面等离子体共振（LSPR）增强电磁场，使SERS检测限达皮摩尔级，同时保持QCM对ng/cm²级质量变化的响应。

Conclusions
双模态数据揭示：QCM-D测得适体层吸附导致Δf=-25.6 Hz，ΔD=1.2×10^-6，对应刚性单层膜；STR结合引发Δf=-3.4 Hz，符合1:1化学计量比。SERS谱中785 cm^-1（胸腺嘧啶）强度降低而678 cm^-1（鸟嘌呤）增强，证实适体从线性向G-四链体转变。

这项研究的意义在于：1）突破性整合两种互补检测原理，实现小分子结合的动力学（QCM-D）与结构机制（SERS）同步解析；2）为食品药物残留监测提供免标记、实时检测方案，检测限优于欧盟标准100倍；3）证实纳米结构设计可协调不同传感模式的物理限制。论文通讯作者Michele Salmain强调，该平台可拓展至其他适体-小分子体系，尤其在环境污染物快速筛查领域潜力显著。第一作者Médéric Lequeux（巴黎第十三大学博士）指出，未来将通过机器学习进一步关联声光信号，提升复杂基质中的检测特异性。