综述：心力衰竭中的心脏中间代谢：底物利用、信号传导作用与治疗靶点

这篇综述深入探讨了心力衰竭（HFrEF和HFpEF）中心脏代谢重塑的机制，揭示了脂肪酸β氧化（FAO）、葡萄糖代谢和酮体利用的失衡如何通过线粒体功能障碍、活性氧（ROS）积累和表观遗传修饰（如O-GlcNAcylation和乙酰化）驱动疾病进展，并重点评价了SGLT2抑制剂、GLP-1R激动剂和NAD+前体等靶向代谢干预策略的临床潜力。

　　

心脏代谢之谜：从能量危机到治疗曙光

代谢灵活性与心力衰竭的异质性

健康心脏能灵活切换脂肪酸、葡萄糖和酮体供能，但心力衰竭（HF）患者出现代谢"僵化"。射血分数降低型心衰（HFrEF）表现为脂肪酸β氧化（FAO）抑制和糖酵解增强，而射血分数保留型心衰（HFpEF）在肥胖患者中呈现FAO过度激活和脂毒性。线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）能力下降是共同特征，但机制各异：HFrEF源于机械负荷导致的"能量耗竭"，HFpEF则因代谢超载引发毒性中间体堆积。

代谢中间体的双重角色

积累的乙酰辅酶A、支链氨基酸（BCAAs）和甲基乙二醛不仅是能量危机标志物，更通过蛋白质翻译后修饰（PTM）影响心脏功能：

• 乙酰化：线粒体蛋白过度乙酰化抑制FAO，而SIRT3介导的去乙酰化可改善代谢
• O-GlcNAcylation：增强的O-连接N-乙酰葡糖胺修饰通过影响肌钙蛋白和Ryanodine受体加剧舒张功能障碍
• 甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）缺乏导致组蛋白甲基化异常，激活胎儿基因程序

新兴代谢疗法：从机制到临床

1. SGLT2抑制剂：通过抑制钠氢交换器1（NHE1）降低心肌细胞内钠浓度，改善线粒体钙平衡和氧化应激，其心血管获益独立于降糖作用
2. GLP-1R激动剂：激活AMPK-SIRT1通路促进自噬，同时通过NO信号改善微循环
3. NAD⁺前体：烟酰胺核糖苷通过补充NAD⁺库恢复sirtuin活性和线粒体功能，在动物模型中逆转HFpEF的舒张功能障碍

未解之谜与未来方向

为何HFrEF中FAO抑制可能短期有益但长期有害？如何平衡酮体利用的"双刃剑"效应？单细胞代谢组学和超极化¹³C磁共振等新技术将帮助揭示心脏细胞亚群的代谢异质性，为精准治疗铺平道路。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加任何非文献支持的观点）