circ_0000554通过糖酵解重编程介导巨噬细胞M2极化加剧PM2.5诱导的慢性阻塞性肺疾病损伤

本研究针对PM2.5加剧慢性阻塞性肺疾病（COPD）的分子机制不明问题，揭示了circ_0000554通过miR-548b-3p-SLC2A3轴驱动巨噬细胞M2极化和糖酵解重编程的关键作用。研究人员通过生物信息学筛选、临床样本验证及细胞动物实验，首次阐明该环状RNA（circRNA）调控代谢-免疫交叉对话的分子通路，为PM2.5相关COPD治疗提供新靶点。

　　

背景与科学问题
当雾霾笼罩城市时，PM_2.5（细颗粒物）不仅模糊了天际线，更悄然侵蚀着慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸道。全球每10秒就有1人死于COPD，而中国贡献了全球25%的病例。尽管已知PM_2.5会加剧COPD病情，但背后的分子机制如同雾霾中的路标——模糊不清。尤其令人困惑的是，巨噬细胞这种"免疫哨兵"为何在PM_2.5刺激下会从促炎的M1型转变为促纤维化的M2型，进而推动疾病恶化？更关键的是，近年发现的环状RNA（circRNA）是否在其中扮演角色？这些问题构成了本研究的出发点。

研究设计与技术方法
河北医科大学第二医院等机构的研究团队采用多维度研究策略：通过GEO数据库（GSE150251）筛选PM_2.5暴露COPD患者的差异circRNA；收集15例患者血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）进行临床验证；建立IL-4诱导的MH-S肺泡巨噬细胞模型结合PM_2.5处理，利用流式细胞术、RT-qPCR等技术分析极化表型；通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因验证circ_0000554-miR-548b-3p-SLC2A3调控轴；最后在动物模型上确认代谢重编程与肺损伤的关系。

研究结果

circ_0000554在PM_2.5暴露COPD患者中显著上调
生物信息学分析发现hsa_circ_0000554在PM_2.5暴露后表达升高3.2倍（P<0.01）。临床样本验证显示，患者血液和BALF中circ_0000554水平较健康对照组分别增加2.8倍和3.5倍，且与M2标志物CD206表达呈正相关。

PM_2.5通过circ_0000554驱动巨噬细胞M2极化
体外实验表明，PM_2.5处理使MH-S细胞M2比例从基线15%升至42%，同时circ_0000554表达上调2.3倍。敲低circ_0000554可使M2比例回落至21%，并降低TGF-β等促纤维化因子分泌。

circ_0000554-miR-548b-3p-SLC2A3轴调控糖酵解重编程
分子机制研究发现，circ_0000554作为"分子海绵"吸附miR-548b-3p，解除其对SLC2A3（葡萄糖转运蛋白3）的抑制。PM_2.5刺激下，该轴激活使细胞外酸化和ATP产量分别提升1.8倍和2.1倍，为M2极化提供能量支持。动物实验证实，抑制该轴可减轻小鼠肺组织胶原沉积（减少37%）和炎症浸润。

结论与意义
这项发表在《Toxicology Letters》的研究首次揭示：PM_2.5通过上调circ_0000554，解除miR-548b-3p对SLC2A3的抑制，触发糖酵解依赖性巨噬细胞M2极化，最终加剧COPD肺损伤。该发现不仅阐明环境污染物致病的表观遗传调控新机制，更提出靶向circRNA代谢免疫轴的治疗策略——例如开发针对circ_0000554的抑制剂或SLC2A3调节剂，可能为3亿中国COPD患者提供精准干预方案。在PM_2.5污染持续威胁的当下，这项研究为环境医学与呼吸病学的交叉研究树立了新范式。